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系爭專利

本案[1] (Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc) 系爭專利為美國專利第4,879,303號 ('303專利)。'303專利的前3項請求項如下：

1. The besylate salt of amlodipine.
2. A pharmaceutical composition comprising an antihypertensive, antiischaemic or angina-alleviating effective amount of the besylate salt of amlodipine as claimed in claim 1 together with a pharmaceutically-acceptable diluent or carrier.
3. A tablet formulation comprising an anti-hypertensive, antiischaemic or angina-alleviating effective amount of the besylate salt of amlodipine as claimed in claim 1 in admixture with excipients.

專利保護的產品Norvasc®是Pfizer公司於1992年11月在美國上市的商業產品，用於治療高血壓和慢性穩定血管痙攣性心絞痛。Norvasc®含有amlodipine besylate。Norvasc®的有效成分為2-[(2-aminoethoxy)methyl] -4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl- 5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4- dihydropyridine，通常稱為amlodipine。Amlodipine是一類稱為dihydropyridines之化合物的一員 (圖1)。有效藥物分子 (諸如amlodipine) 經常被製成藥學上可接受的酸加成鹽以提高其生體可用率。Amlodipine besylate[2]是一種amlodipine的酸加成鹽形式，由amlodipine (弱鹼) 和benzene sulphonic acid反應形成。

圖1：Amlodipine的化學結構

圖片來源：Wikipedia，林杜重製

先前技術

挑戰系爭專利'303專利的先前技術包含美國專利第4,572,909號 ('909專利)、美國專利第4,032,637號 (Spiegel)、美國專利第3,816,612號 (Schmidt)、「Pharmaceutical Salts」(J. Pharm. Sci., 66(1):1-19 (Jan. 1977)) (Berge)、美國專利第3,970,662號 (Carabateas)、美國專利第4,432,987號 (Barth)。先前技術所揭露的相關內容如下：

先前技術列表

林杜製表

系爭專利所要解決的問題本質

Pfizer公司的研發經理Wells博士先確定了生產「excellent capsules」的amlodipine maleate的配方。然而，在嘗試生產amlodipine maleate配方的直接壓錠產品時， Wells博士遭遇了兩個問題：(1) amlodipine maleate的化學不安定性和 (2) amlodipine maleate錠劑調合物的黏性。化學安定性是指藥物化合物對化學分解的抵抗力，而黏性是指藥物物質 (在配方中) 對生產設備 (諸如壓錠機的衝擊面) 的黏附。

amlodipine的maleate鹽在暴露於水時會發生Michael加成反應，會產生至少10種降解產物，使amlodipine maleate至少不適合用於藥物用途的錠劑形式。

在1984年4月24日的備忘錄中，Wells博士指出通過從maleate鹽改為amlodipine的自由鹼或其他酸加成鹽，「許多安定性問題將消失」，他先確定了6種替代陰離子，即hydrochloride、methane sulphonate、benzene sulphonate、lactate、succinate和acetate，作為潛在的陰離子以形成amlodipine的酸加成鹽形式，最終也將tosylate陰離子加到此群組中。

1984年10月9日左右Wells博士的測試團隊在測試完溶解度、pH、吸濕性、黏性和安定性後，即向他報告besylate鹽「在所有情況下都顯示出比maleate更好的安定性」。1984年10月11日，Wells博士便向J.R. Davidson博士 (Pfizer公司的藥品研發部副理) 建議，將amlodipine maleate鹽以amlodipine besylate代替，用於商業amlodipine錠劑產品。

結合先前技術參考文獻以實現專利發明的動機

'909專利中列出的陰離子不具有環狀結構的這一事實，對於熟悉技藝的技術人員是否會有動機結合先前技術文獻以實現amlodipine besylate，幾乎不是決定性的。結合先前技術參考文獻本身的動機，沒有必要在尋求結合的先前技術參考文獻中明確地找到結合先前技術教示以實現發明專利的建議 (suggestion)、教示 (teaching) 或動機 (motivation)，而是「可以在任何數量的來源中 (包括常識 (common knowledge)、先前技術整體 (the prior art as a whole) 或問題本身的性質 (the nature of the problem itself)) 找到」。本案製造amlodipine besylate的動機來自先前技術整體而非只有'909專利，還有從'303專利發明人試圖解決amlodipine maleate錠劑配方所遭遇到的問題的性質點滴搜集而來的。在該領域熟悉技藝之人會有動機選擇與maleate不同結構的陰離子。maleate鹽離子是非環狀的且是由碳原子之間的一個雙鍵組成，而besylate鹽離子是環狀的且缺乏相同的雙鍵。在開發早期，Pfizer發現amlodipine maleate很容易因Michael加成反應而降解，maleate的雙鍵在該反應中進行了加成反應從而形成降解產物。熟悉技藝的技術人員實際上會被鼓勵 (而非被勸阻) 選擇沒有相同雙鍵的陰離子 (諸如benzene sulphonate) 以避免Michael加成反應 (圖2)。

圖2：Maleic acid 與Benzenesulfonic acid的化學結構

圖片來源：Wikipedia，林杜重製

Berge揭露當時FDA許可的53種陰離子，並非是未限制數量的陰離子。Berge揭露benzene sulphonate僅被用來產生0.25%的FDA許可藥物，具有很低的決定性。確實，除了hydrochloride (已被用於約43%的許可藥物) 以外，幾乎所有其他鹽都可被描繪為「很少使用」。然而，在該領域中具有通常技藝之人會有利地考慮benzene sulphonate，因為其酸強度、溶解度和其他化學特性是先前技術。Schmidt揭露，aryl sulphonic acids (諸如benzene sulphonic acids) 大大提高了含有一個或多個鹼性反應氮原子 (basically reacting nitrogen atoms) 之藥品的溶解度。Spiegel具體地將besylate確定為藥品化合物較佳的藥學上可接受的酸加成鹽形式。Carabateas揭露了一種中間體dihydropyridine化合物，以衍生自benzene sulphonate的酸加成鹽形式使用。Barth揭露一藥品組成物的besylate酸加成鹽形式具有優異的藥物動力學性質、近乎最佳的溶解度和改善的安定性。綜上所述，這些參考文獻提供了充分的動機將Berge揭露的53種藥學上可接受的陰離子限縮到幾個，包括benzene sulphonate。

另外，這些先前技術參考文獻所揭露的藥品沒有被描述為用於治療高血壓或心絞痛 (就像amlodipine一樣) 並不重要。因為，besylate酸加成鹽在這些參考文獻中被描述為可用於促進安定性和溶解度，以及改善其他物理化學特性。而且，酸加成鹽的besylate部分沒有治療效果，而只是作為將分子的amlodipine部分傳遞到體內的一種手段。揭露使用benzene sulphonate來改善其他藥品的生體可用率 (尤其是Carabateas所揭露的dihydropyridine) 的先前技術在權衡顯而易見性有關的因素方面因此是高度相關的。

成功的合理預期

成功的預期僅是合理的，而不是絕對的。amlodipine maleate錠劑配方的錠劑加工問題一出現，Wells博士立即編制了7種替代陰離子 (包括besylate) 的清單，他預期每一種都會形成amlodipine酸加成鹽。Pfizer公司在向FDA提交的補充文件中建議，已知amlodipine的besylate鹽對其預期的目的是可行的：「我們認為鹽的形式從maleate改成besylate是有正當理由的，因為benzenesulfonate是商業上可接受的鹽，例如鎮定劑mesoridazine (Serentil)就是例證」。因此，儘管Wells博士作證說並不保證amlodipine besylate是否會形成及其顯著特徵會是什麼，但「這並沒有克服先前技術教示amlodipine besylate會行得通」。

顯而易見的嘗試

據35 U.S.C. § 103，「顯而易見的嘗試」不是評估顯而易見性的適當標準，但也不需要成功的絕對可預測性。過度依賴與事實無關的一些法律格言 (諸如「顯而易見的嘗試」) 的機械應用必然會遭致錯誤，因為關於顯而易見性的決定必須針對每個個案進行精細的調整。

首先，本案不是嘗試「大量參數」的情況。更確切地說，唯一要改變的參數是用來製備amlodipine酸加成鹽的陰離子。儘管鹽的形成有某種程度的不可預測性，但僅僅某些鹽可能不會形成的可能性並不能得出以下結論：「那些形成的鹽一定是非顯而易見的」。本例尤為如此，其中 (1) 熟悉技藝的技術人員有合理的預期 (儘管不能保證) amlodipine besylate會形成；(2) Pfizer在先前的訴訟中承認，鹽的種類對於活性成分 (amlodipine) 的療效沒有影響，且實際上是可互換的；和 (3) 許多其他刊物 (如上所述) 清楚地將熟悉技藝的技術人員引導至由benzene sulphonate製成的藥學上可接受的酸加成鹽，包括，引人注目地Carabateas專利教示了另一個dihydropyridine藥物化合物的besylate酸加成鹽形式。

其次，本案不是以下的情況，先前技術僅教示要追求，「似乎是有希望的實驗領域」或「僅對專利發明的特定形式或如何實現提供一般指導」的一般方法。在選擇酸加成鹽配方時，在該領域熟悉技藝之人查看藥典以找到一種先前已被FDA許可並在藥品工業中成功使用的鹽。Berge清楚地將熟悉技藝的技術人員指向藥學上可接受的53種陰離子 (到1974年為止)。正如Wells博士的證詞和Carabateas專利所證明的那樣，在該領域具有通常技藝之人能夠將表列的53種陰離子進一步限縮到一個較小的群組 (包括benzene sulphonate)，且有成功的合理預期。

最後，本案並非通過使用嘗試錯誤 (trial and error) 程序所獲得的。考慮Pfizer所執行的「例行測試」是適當的，因為先前技術不僅提供了生成酸加成鹽的方法，還預測了結果，Pfizer只需要通過例行測試來驗證。證據顯示，在製備新的酸加成鹽後，驗證每種鹽的預期物理化學特性 (包括溶解度、pH、安定性、吸濕性和黏性) 在該領域是例行程序，而Pfizer的科學家使用標準技術來做到這點。Pfizer的科學家用來驗證每種鹽物理化學特性的這類實驗與在發現新化合物時經常採用的嘗試錯誤程序不同，因為先前技術沒有對製造新化合物提供動機或建議，也沒有成功的合理預期。這並不是說所用技術的長度、費用和難度是決定性的，因為許多需要大量時間、金錢和精力來執行的技術對於在該領域具有通常技藝之人仍然可以說是「例行程序」。更確切地說，本案的結論是基於以下事實，在該領域熟悉技藝之人在發明完成之時會有成功的合理預期，而只需要驗證這種期望即可。

簡而言之，要得出amlodipine besylate會是顯而易見的結論，「先前技術、常識或問題的本質以具有通常技藝之技術人員的眼光來看」，只需建議amlodipine鹼與benzene sulphonic acid反應生成besylate酸加成鹽，且該酸加成鹽形式對於其預期的目的會是可行的。對於活性藥物成分的酸加成鹽配方的優化會是顯而易見的，因為本案酸加成鹽配方對活性成分的療效沒有影響，且先前技術強烈建議用於形成鹽的特定陰離子。確實，測試的邏輯思路是使benzene sulphonate與amlodipine反應以確認鹽的存在，然後驗證amlodipine besylate的物理化學性質足以勝任，特別是具有充足的非黏性特性。因此，為了得到'303專利的標的，需要進行的實驗是「僅是例行的」應用眾所周知的問題解決策略，而聯邦巡迴法院的結論是「這是熟悉技藝的技術人員的成果，而非發明人的」。

因此，儘管發明的可專利性不被其完成的方法所否定，但「反之亦然：如果先前技術會向在該領域中具有通常技藝之人建議該程序應該進行，且會有成功的合理可能性，則不授予可專利性」。綜上理由，熟悉技藝的技術人員在發明完成之時，對於amlodipine的besylate鹽形式會有成功的合理預期。

輔助性判斷因素

本案是否具有不可預期且優越的性質：藥物安定性和錠劑加工性。

關於安定性，'303專利按順序列出了幾種已測試的鹽，從最穩定排到最不穩定，其中besylate鹽是8種已測試的鹽中最穩定的，而maleate鹽是第六穩定的鹽。且amlodipine besylate「足夠的不黏以獲得商業的可加工性」。Pfizer聲稱，這些改善具有重大的實用價值，且表明了非顯而易見性。

任何優越性質必須是不可預期的才能被考慮為非顯而易見性的證據。因此，為了適當地評估優越性質是否是不可預期的，法院應該考慮什麼性質是可預期的。本案Pfizer的證據肯定是失敗的，因為紀錄中沒有任何熟悉技藝的技術人員所預期的證據。聯邦巡迴法院不會完全推定熟悉技藝的技術人員預期amlodipine besylate能夠具有與amlodipine maleate相同的性質，因為正如Pfizer聲稱的，其性質不是絕對可預測的。Wells博士的證詞反映了以下事實，他相信amlodipine besylate會解決amlodipine maleate的問題。來自Apotex專家無可辯駁的證詞證明，鑒於Berge所揭露的53種陰離子的範圍，在該領域熟悉技藝者會預期這些陰離子提供具有一定範圍性質的鹽，其中一些會優於，而一些會劣於amlodipine maleate。Pfizer完全未能證明結果是不可預期的。

Pfizer拒絕amlodipine maleate不是因為它未能表現出溶解度、pH、膠囊形式中的安定性和非吸濕性的適當組合，而是因為amlodipine maleate在較佳的市售形式錠劑的黏性和有限的安定性並不容易製造。Amlodipine besylate在本案的事實上是顯而易見的，因為'909專利建議 (且Wells博士預期) amlodipine的所有其他潛在鹽形式都足以滿足其預期目的，即增加amlodipine的生體可用率，並可解決maleate鹽的黏性問題。amlodipine besylate是實際測試的7種酸加成鹽中最好的事實證明，這僅僅是對於該領域中具有通常技藝之人會是顯而易見的例行優化。

小結

在考慮結合先前技術的動機時，在先前技術中是否有明確地找到結合先前技術教示以實現發明專利的建議、教示或動機，並非絕對。而是「可以在任何數量的來源中 (包括常識(common knowledge)、先前技術整體 (the prior art as a whole) 或問題本身的性質 (the nature of the problem itself)) 找到」。本案要解決的問題是，(1) amlodipine maleate的化學不安定性和 (2) amlodipine maleate錠劑調合物的黏性。在考慮先前技術的關聯性時，也應從問題的本質來考慮。如化學結構對溶解度、pH、吸濕性、黏性和安定性的影響。Amlodipine是一類稱為dihydropyridines之化合物的一員。Schmidt揭露aryl sulphonic acids (諸如benzene sulphonic acids) 大大提高了含有一個或多個鹼性反應氮原子 (basically reacting nitrogen atoms) 之藥品的溶解度，Carabateas揭露了一種中間體dihydropyridine化合物，以衍生自benzene sulphonate的酸加成鹽形式使用，因此具有關聯性。

先前技術參考文獻所揭露的藥品沒有被描述為用於治療高血壓或心絞痛 (就像amlodipine一樣) 並不重要。因為，besylate酸加成鹽在這些參考文獻中被描述為可用於促進安定性和溶解度，以及改善其他物理化學特性，因此具有關聯性。amlodipine maleate很容易因Michael加成反應而降解，maleate的雙鍵在該反應中進行了加成反應從而形成降解產物。熟悉技藝的技術人員實際上會被鼓勵 (而非被勸阻) 選擇沒有相同雙鍵的陰離子 (諸如benzene sulphonate) 以避免Michael加成反應。

顯而易見的嘗試還必須要有成功的合理預期，才符合顯而易見性的標準。即對有限的參數進行例行測試，並預期結果，只需要通過例行測試來驗證。然而，所用技術的長度、費用和難度對於是否是例行測試並不具決定性，因為許多需要大量時間、金錢和精力來執行的技術對於在該領域具有通常技藝之人仍然可以說是「例行程序」。Berge清楚地將熟悉技藝的技術人員指向藥學上可接受的53種陰離子。Carabateas等先前技術使在該領域具有通常技藝之人能夠將表列的53種陰離子進一步限縮到一個較小的群組 (包括benzene sulphonate) ，且有成功的合理預期。而Wells博士立即選出7種酸加成鹽 (包括benzene sulphonate) 證實了，這是具有成功的合理預期之顯而易見的嘗試。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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