223期
2018 年 10 月 31 日
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重磅殞落：從Humira®歐美市場之專利布局與訴訟勝敗觀察藥廠間競爭策略
李秉燊／美國杜克大學法學院訪問學者

Humira®是全世界治療「類風濕性關節炎」的處方聖藥，2017年全球銷售總額達184.3 億美元，榮登全球十大暢銷藥物寶座。然而，自2017年9月，作為原開發藥廠的AbbVie陸續與Amgen、Samsung Bioepis、Mylan、Sandoz、Fresenius Kabi等生物相似藥（Biosimilar）藥廠達成專利紛爭的和解與授權契約，約定這些生物相似藥廠經取得美國FDA或歐盟EMA取得簡式生物製品許可申請（Abbreviate Biologic License Application，aBLA）許可，待其歐洲核心專利於2018年10月15日專利到期後即可於歐洲市場上市販售；但美國市場部分則依合約約定，分別於2023年的指定期日始可上市。為何AbbVie有能力與眾藥廠達成生物相似藥於2023年才進入美國市場，而歐洲市場則於2018年10月即需要開放？歐洲市場與美國對Humira®有何不同？是否與AbbVie在不同市場的專利布局完整度，甚至是專利訴訟勝敗比率有關呢？本文將從Humira®的技術特徵、歐美市場銷售、專利布局與爭訟等構面，觀察國際藥廠如何在重磅藥物的市場上競逐。


圖片來源：Pxhere

從亞培（Abbott）收購BASF製藥業務說起

Humira®是一支由艾伯维公司（AbbVie Inc.）生產銷售的抗腫瘤壞死因子α（Anti-TNFα）單株抗體藥物。Humira®最初是由劍橋抗體技術公司（Cambridge Antibody Technology，CAT）與BASF公司共同研發。2001年3月，亞培公司（Abbott）以69億美元收購BASF製藥業務後，持續進行Humira®的臨床試驗，後於2002年4月宣布以類風濕性關節炎為適應症，分別向美國和歐洲提出上市申請[1]，再分別於2002年12月和2003年9月取得美國與歐洲上市許可。

2013年1月，Abbott將西藥事業體獨立為AbbVie，負責Humira®的後前研發、製造與銷售；換言之，Abbott首先取得類風濕性關節炎作為Humira®適應症，獨立之後的AbbVie仍不因此感到滿足，繼續進行多項適應症的臨床研究，拓展潛在市場，截至目前已取得歐美各9項適應症[2]。根據醫藥市場研調機構EvaluatePharma指出，自2013年開始，Humira®的全球銷售總額即超越100億美金；2017年Humira®的全球銷售總額達184億美元，而在美國與歐洲的銷售金額則分別達到124億美金與38億美金，為產業舉足輕重的重磅藥物（blockbuster drugs）[3]。

從市場面來看，Humira®光是美國市場的銷售總額，即超過120億美金，達到該藥將近七成的全球市場，所以造成Abbott（AbbVie）在美國市場以專利重兵保護，甚至被批評有形成「專利叢林」（patent thicket）的態勢[4]。

然而，自2017年9月起，作為原開發藥廠的AbbVie陸續與安進（Amgen Inc.）、三星（Samsung Bioepis Co. Ltd.）、邁蘭（Mylan NV）、山德士（Sandoz Inc.）、費森尤斯卡比（Fresenius Kabi Inc.）等生物相似藥（Biosimilar）藥廠達成專利紛爭的和解與授權契約，約定這些生物相似藥廠經取得美國FDA或歐盟EMA取得簡式生物製品許可申請（Abbreviate Biologic License Application，aBLA）許可，待其歐洲核心專利於2018年10月15日專利到期後即可於歐洲市場上市販售，美國市場部分則依合約約定，分別於2023年的指定期日始可上市。根據市場研調報告估計，自Humira ®的生物相似藥上市後，將以Humira ®原藥價的8.5折至6.5折價格販售，並席捲泰半市場[5]。但為何AbbVie有能力與眾藥廠達成生物相似藥於2023年才進入美國市場，而歐洲市場則於2018年10月即需要開放？我們首先即從Humira®在美國和歐洲的專利布局和相關訴訟來看Humira®的專利布局、訴訟的情形。

Humira®在美國與歐盟市場的專利布局

1997年，Abbott尚未收購BASF並分割獨立為AbbVie前，BASF即透過PCT申請國際專利WO9729131A1，於後對全球各主要藥物交易市場陸續進入國家階段（national phase）提出專利申請。然而，生物製劑藥品（Biologic）與小分子化學藥品不同，其包含抗體結構、輕鍊重鍊序列組合、製劑、製程、治療方法、適應症、藥物組合物，甚至是施打的針具的設計（Administrative Device：Humira® Pen）等均為專利布局的重點項目，因此我們以下繼續從Humira®在美國和歐洲的專利布局情形進行整理與分析。

■ 美國市場的專利布局充分且完整

在美國，Abbott（AbbVie）首先於2000年取得Humira®藥物結構的US6,090,382號專利（美國382號專利）[6]，後於2003年取得使用該抗體抑制TNFα活性作為治療自體免疫疾病方法的US6,509,015號專利（美國015號專利）[7]等兩項核心專利。Abbott（AbbVie）在取得美國382號專利後再獲得326天的專利期間延長，故該專利權期間至 2016年12月31日到期。

除藥物結構與作用機轉的核心專利外，Abbott（AbbVie）自2002年起陸續提出適應症（US8,889,135）[8]、抗體液體製劑（US8,216,583）[9]、製劑改良（低電導率的高濃度抗體液體製劑，US8,420,081號專利）[10]等重要治療方法與製程專利。後更分別針對抗體結構、重組載體、抗體純化方法、生產方法、TNFα抑製劑反應性預測方法和評價劑量與有效性的生物標記（Biomarker）拓展特定適應症等標的提出專利申請，目前在美國仍受至少有100個以上的相關專利保護，且有些專利權期間直到2034年[11]。

■ 歐盟市場的專利布局後繼無力

在歐洲，Abbott（AbbVie）首先於2003年以與美國382號專利相同的技術特徵取得相對應的EP0,929,578B1號專利（歐洲578號專利）[12]，該歐洲專利後續進入一些EPC成員國。歐洲578號專利於獲准後，基於補充保護證書（Supplementary Protection Certificate，SPC）獲得431天的專利期間延長，並因開發兒童用藥劑量再另獲6個月專利期間，因此該專利在歐洲保護至2018年10月15日[13] （即在10月16日就失去專利保護）。除藥物結構外，Abbott（AbbVie）於2002年取得以Humira®作為治療自體免疫疾病的方法專利EP1,406,656號專利（歐洲656號專利）[14]和EP1,944,322號專利（歐洲322號專利）[15]，但歐洲656號專利後遭Amgen 、輝瑞（Pfizer Inc.）、梯瓦（Teva Ltd.）等藥廠提起異議（Opposition）程序被撤銷[16]，而歐洲322號專利的專利範圍則更僅涵蓋斑塊狀銀屑病的適應症，因此專利保護範圍大幅縮減。

除上述核心專利，Abbott（AbbVie）亦對相關技術特徵申請專利，例如申請保護抗體液體製劑的EP1,528,933號專利（歐洲933號專利）[17]，但該專利權亦於2017年於異議程序中被撤銷[18]。

Humira®在美國與歐盟市場的專利訴訟與市場競合

■ 歐洲市場墜落專利懸崖

整體而言，Abbott（AbbVie）的在歐洲僅獲得20幾個的Humira®相關專利，相較美國市場的100個以上的專利少許多，除核心的藥物結構專利，相關適應症與製劑專利逐一受眾競爭的生物相似藥藥廠經由異議程序成功撤銷。此外從，前述市場研調數據可知歐洲地區的市場銷售額約僅有美國市場的1/3，故有推論認為此造成後來AbbVie在與各生物相似藥廠簽訂和解契約時產生不同的考量，而與各藥廠對美國與歐洲兩市場簽訂不同的生物相似藥市場進入時間點。

隨著AbbVie逐漸逼近上述Humira®核心專利的專利懸崖，許多生物相似藥廠覬覦Humira®的巨大市場與豐厚利潤，無不摩拳擦掌地籌謀相關專利訴訟或循行政舉發挑戰AbbVie對Humira®新申請的周邊專利，並準備叩關美國FDA和歐洲EMA的上市銷售許可。因此，下文繼續從AbbVie與各生物相似性藥廠的專利訴訟之交鋒與和解、授權契約等互動關係來觀察AbbVie於Humira ®核心專利到期後的全球競爭策略。

■ 美國市場上專利爭訟各有勝負

以美國市場觀之， Amgen於2015年11月即向FDA提出其所開發的Humira®生物相似藥品Amgevita®的上市申請[19]，並率先於2016年9月23日取得FDA上市許可（aBLA）[20]。在Amgen者分別有Samsung Bioepis、Mylan、Sandoz、Fresenius Kabi、百靈佳殷格翰（Boehringer Ingelheim Inc.）取得上市許可。然而，由於美國對於生物製劑藥品並非採專利連結（Patent Linkage）制度，而另採行專利舞蹈（Patent Dance）制度，故獲得FDA上市許可並不代表該生物相似性藥廠已經與原開發藥廠解決專利爭議而直接得以上市，所以仍需進一步探究兩藥廠間是否仍存有專利爭議。

AbbVie於Amgen向FDA提出Humira®生物相似藥品Amgevita®的上市申請即循專利舞蹈制度，與Amgen確認專利侵權訴訟中欲解決的系爭專利數。即AbbVie首先聲稱Amgen侵犯其61個專利，後進入俗稱專利舞蹈的法定協商程序，經協商後再於2016年8月4日洋洋灑灑地向美國德拉瓦州聯邦地方法院起訴Amgen侵犯其61個專利中的10個專利[21]。

Amgen則不甘示弱的於同年9月13日抗辯其並未侵害AbbVie指稱的10個專利，並反訴系爭專利無效[22]；此外，打蛇要打七寸，Amgen故亦循專利複審（Inter Parte Review，IPR）程序欲撤銷上述10個專利中的其中2個重要的製劑（Formulation）專利，但隨後被USPTO的PTAB拒絕立案而反擊失敗，不影響繼續進行中的專利訴訟。在AbbVie與Amgen之間的專利戰後，包含Mylan、Fresenius Kabi等藥廠均因提出生物相似藥品的上市申請，被AbbVie起訴指稱侵犯其Humira ®相關專利，而另展開新一輪的專利訴訟。

除了上述以專利訴訟為主戰場的藥廠外，市場目光焦點亦放在以IPR作為主戰場的Boehringer Ingelheim、Coherus Biosciences及Sandoz等三家藥廠。AbbVie因Boehringer Ingelheim以生物相似藥Cyltezo®向FDA提出上市申請，而循專利舞蹈制度指稱Boehringer Ingelheim侵犯其74個專利[23]，Boehringer Ingelheim則依IPR欲撤銷AbbVie在Humira®的4個重要製程、製劑和治療方法專利[24]，並獲PTAB立案審查，目前仍在審理當中；Coherus Biosciences則係於臨床試驗中尚未提出上市申請前即對AbbVie提起IPR欲撤銷Humira®的重要製程與治療方法專利，除獲PTAB立案審查[25]，並成功將對AbbVie相當重要的US8,889,135適應症專利撤銷[26]。

但AbbVie也非一直是敗軍之將，Sandoz於2017年至2018年間陸續對AbbVie提起20個IPR，卻悉數被PTAB拒絕立案[27]，而被視為AbbVie在專利戰爭的重大勝利，因此導致AbbVie於後來陸續與生物相似性藥廠簽定和解契約時得以相當長的期間保住其巨大的美國市場。

從訴訟策略面而言，以上這些行政專利複審和專利訴訟，都需耗費相當長的時間，例如AbbVie與Amgen的專利訴訟雖然自2016年9月即啟動，卻直到2017年中才開始證據開示（Discover）程序，並預期至2019年11月才會獲得地院判決[28]。

因為專利訴訟實為商業策略與競爭的一環，在AbbVie全球布局的考量下，這些專利爭議到了2017年下半年有迎刃而解的趨勢。2017年9月28日，AbbVie與Amgen達成非獨家授權的和解協議，AbbVie同意Amgen在承認AbbVie所擁有的專利均為有效並且支付授權金後，最早可於2023年1月31日進入美國市場[29]。其後，AbbVie再分別在2018年間先後與Samsung Bioepis、Mylan、Sandoz、Fresenius Kabi達成其他非獨家授權的和解協議，後四家藥廠同樣在支付授權金後，分別被允許最早可在2023年6月30日、7月31日、9月30日（Sandoz和Fresenius Kabi[30]同一天）將所開發的Humira®生物相似藥品進入美國市場。

■ 歐洲市場上AbbVie於專利爭訟節節敗退

與在美國市場相同，Amgen於歐洲市場率先於2017年3月23日取得Amgevita®的EMA上市許可[31]。截至目前為止，在Amgen之後共有由Samsung Bioepis和百健（Biogen Inc.）共同開發的Imraldi®、由因Boehringer Ingelheim開發的Cyltezo®、由Sandoz開發的Hyrimoz®等另外三支Humira®的生物相似性藥品分別於2017年8月24日[32]、11月13日[33]和2018年7月26日[34]取得EMA上市許可。

然而，在專利布局與訴訟層面上，AbbVie卻不好受並面臨節節敗退的局面。

如同前述，AbbVie對Humira®在歐洲的專利布局僅取得20多個專利，其中最核心的結構專利在2018年10月15日到期，適應症、劑型等後續申請的周圍專利則陸續被潛在競爭對手以異議程序或法院所撤銷[35]。在AbbVie在手中無武器防備、後有追兵的情況下，導致其與生物相似性藥廠擬定和解契約時居於下風，甚至發生在Fresenius Kabi尚未取得EMA的上市許可前，即在合約中允許Fresenius Kabi於取得許可後，即可將該產品上市。此與在美國市場的雄壯專利軍容和戰績不可相提並論，甚至有評論認為AbbVie著眼保住肥美的美國市場大餅，不惜將專利保護薄弱的歐洲市場割讓給眾生物相似性藥廠分食[36]。

小結

從上述AbbVie對Humira®在美國和歐洲市場銷售額、專利布局的廣度、品質的介紹，可分別觀察到作為原開發藥廠或學名藥廠的國際藥廠，如何著眼於這些因素擬定各市場的專利訴訟與競爭策略。由於AbbVie在歐洲市場的專利布局與申請品質顯不如美國市場，導致其不僅專利保護網在藥物製劑、製程與適應症上的廣度不足，已獲核發的專利亦容易被作為競爭者的生物相似藥藥廠挑戰專利無效成功，所以在最核心的藥物結構專利到期後已無後繼專利保護，只得將市場拱手讓人，台灣未來在發展生技產業時，應以此案例作為警惕，專利申請品質與布局不可不慎。

 

備註：

  1. 作為大分子藥物的生物製劑藥品，欲在市場上販售前，在美國和歐盟分別需向美國食藥署（USFDA）和歐洲醫藥品管理局（EMEA）提出生物製品許可申請（Biologic License Application，BLA）和新藥上市許可申請（Marketing Authorization Application，MMA）。
  2. 包含治療中度至重度之類風濕性關節炎 （rheumatoid arthritis，RA）、僵直性脊椎炎 （ankylosing spondylitis）、多關節幼年型慢性關節炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis）、銀屑病關節炎（psoriatic arthritis，PsA），又稱「牛皮癬」、乾癬（plaque psoriasis）、潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）、克隆氏症（Crohn’s disease）、幼童克隆氏症等自主免疫疾病。
  3. Jonathan Gardner, Where is the growth for post-Humira Abbvie?, Evaluate (Oct. 31, 2017), http://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/where-growth-post-humira-abbvieL.
  4. Joe Nocera, Drug-price transparency won't end the patent games, Bloomberg Opinion(Oct. 16, 2018), https://www.bloomberg.com/view/articles/2018-10-16/humira-patents-show-why-fda-s-drug-price-shaming-won-t-work.
  5. Ned Pagliarulo, Humira biosimilars launch in Europe, testing AbbVie, BiopharmaDive (Oct. 19 2018), https://www.biopharmadive.com/news/abbvie-humira-biosimilars-launch-europe/539938/
  6. 1996年2月9日提出申請，2000年7月18日核准。U.S. Patent No. 6,090,382 A, Human antibodies that bind human TNFα.
  7. 2000年3月31日提出申請，2003年1月21日核准。U.S. Patent No. 6,509,015 B1, Human antibodies that bind human TNFα.
  8. 2001年6月8日提出申請，2014年11月18日核准。U.S. Patent No. US8,889,135 B2, Methods of administering anti-TNFα antibodies.
  9. 2004年2月26日提出PCT申請，2012年7月10日核准。U.S. Patent No.US8,216,583 B2, Formulation of human antibodies for treating TNF-α associated disorders.
  10. 2009年11月26日提出申請，2013年4月16日核准。U.S. Patent No. US8,420,081 B2, Antibody formulations and methods of making same.
  11. Joe Nocera, Supra note 5.
  12. EP0929578 B1, HUMANE ANTIKÖRPER WELCHE AN HUMANEN TNFalpha BINDEN
  13. Fujifilm & Others v. Abbvie, HP-2015-000053.
  14. 2002年5月6日提出申請，2013年1月9日核准，2015年11月26日被撤銷。EP1,406,656 B1, Methods of Administering Anti-TNF-Alpha Antibodies.
  15. 2002年7月18日提出申請，2008年3月16日核准。EP1,944,322 A2, Treatment of TNF alpha related disorders.
  16. Lorna Brazell, Pre-emptive product patentability declarations, 6(5) Pharm. Pat. Anal. 198,199 (2017)
  17. 2003年8月15日提出申請，2012年2月5日核准，2017年9月22日被撤銷。EP1,528,933 B1, Pharmaceutical Anti-TNF-Alpha Antibody Formulation.
  18. 同前註。
  19. Jeff Overley, Amgen Seeks 1st Biosimilar Of Mega-Blockbuster Humira, Law360 (Nov. 30, 2015), https://www.law360.com/articles/732184/amgen-seeks-1st-biosimilar-of-mega-blockbuster-humira
  20. News Release, FDA approves Amjevita, a biosimilar to Humira, FDA (Sep. 23, 2016), https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm522243.htm
  21. 包含U.S Patent No. 8,663,945 (“Mammalian Cell Culture”);U.S Patent No. 8,911,964(““Fed-Batch Method of Making”); U.S Patent No. 8,916,157(“Formulation”); U.S Patent No. 8,961,973(“Multiple-Variable Dose”); U.S Patent No.8,986,693(“Treatment of Psoriasis”); U.S Patent No. 9,096,666(“Purified Antibody Composition”); U.S Patent No. 9,220,781(“Formulation”); U.S Patent No. 9,272,041(“Formulation”); U.S.Patent No. 9,359,434(“Cell Culture Methods”); and U.S. Patent No. 9,365,645(“Methods for Controlling the Galactosylation Profile of Recombinantly-Expressed Proteins”).
  22. AbbVie v. Amgen, Civil No. 1:16-cv-00666, Counterclaim and Answer of Defendant, https://www.bigmoleculewatch.com/wp-content/uploads/2016/10/Abbvie-v.-Amgen_Answer.pdf
  23. Jeff Overley, Boehringer Biosimilar Flouts 74 Patent, AbbVie Says, Law360(Aug. 2, 2017), https://www.law360.com/articles/950824
  24. 包含U.S Patent No. 8,889,135 (“Method”); U.S Patent No. 9,017,680 (“Method”); U.S Patent No. 9,073,987 (“Method”); U.S Patent No. 9,114,166 (“Formulation”);
  25. 包含U.S Patent No. 8,889,135 (“Method”); U.S Patent No. 9,114,166 (“Method”); Dani Kass, AbbVie Deal Clears 5th Humira Biosimilar To Launch In 2023, Law360(Oct 19, 2018), https://www.law360.com/ip/articles/1093625; John Kennedy, Coherus Scores Review of an AbbVie Humira Patent, Law360(May 17, 2016), https://www.law360.com/articles/797244; Kevin Penton, PTAB Nixes Biosimilar Co.’s Bid For AbbVie Humira Review, Law360(Nov. 14, 2016), https://www.law360.com/articles/861969/
  26. Matthew Bultman, PTAB Invalidate Humira Patent In Coherus Challenge, Law360(May 17, 2017), https://www.law360.com/articles/925184/
  27. 包含以下案號的IPR IPR2017-01823, Decision Denying Institution of Inter Partes Review, Paper No. 16 (P.T.A.B. February 9, 2018); IPR2017-01824, Decision Denying Institution of Inter Partes Review, Paper No. 14 (P.T.A.B. February 9, 2018); IPR2017-01987, Decision Denying Institution of Inter Partes Review, Paper No. 15 (P.T.A.B. March 9, 2018); IPR2017-01988, Decision Denying Institution of Inter Partes Review, Paper No. 13 (P.T.A.B. March 9, 2018); IPR2018-0002, Decision Denying Institution of Inter Partes Review, Paper No. 13 (P.T.A.B. May 3, 2018); IPR2018-00156, Decision Denying Institution of Inter Partes Review, Paper No. 11 (P.T.A.B. June 5, 2018).
  28. Michael B. Cottler & Joshua A. Whitehill, The Biosimilars Litigation Landscape For 2017, Law360(Jan. 06, 2017), https://www.law360.com/articles/878105
  29. News Release, Amgen And AbbVie Agree To Settlement Allowing Commercialization Of AMGEVITA™, Amgen (Sept. 28, 2017), https://www.amgen.com/media/news-releases/2017/09/amgen-and-abbvie-agree-to-settlement-allowing-commercialization-of-amgevita/
  30. Press Release, Fresenius Kabi reaches a global agreement with AbbVie regarding Fresenius Kabi’s adalimumab, MSB11022, a biosimilar candidate of AbbVie’s Humira®, Fresenius SE & Co. (Oct 18, 2018), https://www.fresenius-kabi.com/documents/Fresenius-Kabi-Agreement-Patents-e.pdf
  31. News Release, European Commission Approves AMGEVITA™ (Biosimilar Adalimumab) For The Treatment Of Certain Inflammatory Diseases, Amgen (Mar 23, 2017), https://www.amgen.com/media/news-releases/2017/03/european-commission-approves-amgevita-biosimilar-adalimumab-for-the-treatment-of-certain-inflammatory-diseases/
  32. Imraldi, EMA (last updated on Oct. 16. 2018), https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/imraldi
  33. News Release, Cyltezo®, adalimumab biosimilar from Boehringer Ingelheim, approved in Europe for the treatment of multiple chronic inflammatory diseases(Nov 13, 2017), https://www.boehringer-ingelheim.com/Marketing-Authorisation-granted-for-Cyltezo
  34. Hyrimoz, EMA (Aug. 2, 2018), https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/hyrimoz
  35. Lindsey Wanner, UK Court Invalidates AbbVie Humira Patents,Goodwin ( March 8, 2017) , https://www.bigmoleculewatch.com/2017/03/08/uk-court-invalidates-abbvie-humira-patents/
  36. Peter Loftus & Denise Roland, By Adding Patents, Drugmaker Keeps Cheaper Humira Copies Out of U.S., the Wall Street Journal (Oct. 16, 2018), https://www.wsj.com/articles/biosimilar-humira-goes-on-sale-in-europe-widening-gap-with-u-s-1539687603

 

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

李秉燊  
作者： 李秉燊
現任： 美國杜克大學法學院訪問學者
學歷： 國立交通大學科技法律研究所博士生
國立交通大學科技法律研究所碩士生（逕升博士班）
國立陽明大學醫事技術暨檢驗學系碩士
專業資格： 107年度中華民國專利師考試及格
103年度中華民國醫事檢驗師考試及格

 
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