筆者以三篇系列文章方式詳細介紹胃酸抑制藥物化學構造的顯而易見性，本文為第二篇：Eisai Co. Ltd. v. Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. (Fed. Cir. 2008).[1]。(第一篇請見北美智權報333期《胃酸抑制藥物化學構造的顯而易見性 (一)：Yamanouchi Pharm. Co. v. Danbury Pharmacal,Inc. (Fed. Cir. 2000). 》)

案件背景

本案被告瑞迪博士公司 (Dr. Reddy's Laboratories) 與梯瓦 (Teva) 學名藥廠 (以下合稱瑞迪博士公司) 因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了胃酸抑制藥物Aciphex® (成分為雷貝拉唑，rabeprazole) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告衛采 (Eisai Co. Ltd.) 藥廠於是向美國紐約南區 (the Southern District of New York) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告瑞迪博士公司侵害了系爭專利的申請專利範圍第1項至第6項，瑞迪博士公司則主張原告衛采藥廠的系爭專利申請專利範圍因顯而易見性而無效，地方法院經過判決後認定系爭專利申請專利範圍有效，且被告瑞迪博士公司侵權。被告瑞迪博士公司不服地方法院的判決，所以提出上訴。

胃酸分泌及胃酸抑制藥物

胃部位於人體的腹腔中，其外層為胃壁，胃壁中有許多的胃壁細胞 (parietal cell) ，而胃壁細胞能藉由其上的氫離子幫浦 (Proton pump) 將氫離子分泌至胃部中，使胃部呈現酸性狀態以利食物的消化。當胃壁細胞的氫離子幫浦分泌太過旺盛時，就會造成胃食道逆流、胃潰瘍及十二指腸潰瘍等症狀。

氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors) 是一種能夠藉由直接抑制胃壁細胞上的氫離子幫浦，其藉由減少氫離子分泌至胃部來達到治療胃酸過多所造成的逆流及潰瘍症狀。臨床上使用的氫離子幫浦抑制劑，例如：奧美拉唑 (omeprazole) 、泮托拉唑 (pantoprazole) 、蘭索拉唑 (lansoprazole) 、及雷貝拉唑[2]。

本案系爭專利

本案系爭專利為美國專利第5,045,552號 ('552專利) [3]。系爭專利之申請專利範圍總共有6項，其中的申請專利範圍第1項為獨立項，其餘為附屬項，列出如下：

1. A compound represented by the formula: 圖2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. The compound of claim 1 as the sodium salt.
3. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of peptic ulcers which comprises an effective amount of a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
4. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of peptic ulcers which comprises an effective amount of a compound of claim 2 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
5. A method for the prevention or treatment of peptic ulcers in a person requiring same which comprises administering to that person an effective amount of a compound of claim 1.
6. A method for the prevention or treatment of peptic ulcers in a person requiring same which comprises administering to that person an effective amount of a compound of claim 2.

申請專利範圍第1項化學構造為雷貝拉唑 (圖1) ，其相關商品為Aciphex®，1991年於美國上市。申請專利範圍第2項為雷貝拉唑之鈉鹽。申請專利範圍第3項及第4項分別為使用雷貝拉唑及雷貝拉唑之鈉鹽作為藥劑組成來治療消化性潰瘍 (peptic ulcers) 。申請專利範圍第5項及第6項則分別使用雷貝拉唑及雷貝拉唑之鈉鹽作為治療消化性潰瘍的方法。

圖1 申請專利範圍第1項 (雷貝拉唑) 化學構造

圖片來源：George Sachs 等人之論文發表[4]

本案相關先前技術

為了支持系爭專利申請專利範圍第1項至第6項為顯而易見的主張，本案的被告瑞迪博士公司提出了一些先前技術如下：

● Brändström論文發表：Brändström論文發表中揭露了Brändström核心化學構造 (Brändström core structure，圖2) 。前述之氫離子幫浦抑制劑奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、及雷貝拉唑的化學構造略有差異，但皆具有一共同主核心化學構造，此核心化學構造即為Brändström核心化學構造。Brändström核心化學構造由圖2左至右分別是由苯并咪唑 (benzimidazole) 、亞磺醯基甲基 (sulfinylmethyl) 、及吡啶 (pyridine) 三部分所構成。

圖2 Brändström核心化學構造

圖片來源：本案判決書

● 美國專利第4,255,431號 ('431專利)[5]：'431專利中揭露了奧美拉唑的化學構造 (圖3) ，其相關商品為Prilosec®，1989年於美國上市，此為美國最早上市的氫離子幫浦抑制劑。奧美拉唑的化學構造中具有Brändström核心化學構造外，其吡啶上具有二個甲基 ( methyl，-CH3 ) 與一個甲氧基 ( methoxy，-OCH3 )。

● 歐洲專利174,726號 (EP '726專利) ：EP '726專利中揭露了蘭索拉唑的化學構造 (圖4) ，其相關商品為Prevacid®，EP '726專利中進一步指出在動物實驗中，蘭索拉唑的抗潰瘍效果優於奧美拉唑20倍。蘭索拉唑的化學構造中具有Brändström核心化學構造外，其吡啶上具有一個甲基與一個三氟乙氧基 ( trifluoroethoxy，-OCH2CF3 )，而系爭專利之雷貝拉唑的化學構造中，吡啶上則是具有一個甲基與一個甲氧基丙氧基 ( methoxypropoxy，
-OCH2CH2CH2OCH3 ) 。

圖3奧美拉唑的化學構造

圖片來源：George Sachs 等人之論文發表

圖4 蘭索拉唑的化學構造

圖片來源：George Sachs 等人之論文發表

藥物先驅化合物分析

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考第317期《藥物先驅化合物分析淺述》、及第324期《藥物先驅化合物分析淺述 (二) 》。

系爭專利申請專利範圍 (雷貝拉唑) 的化學構造是否顯而易見？

本案主要爭點為系爭專利申請專利範圍第1項至第6項 (雷貝拉唑) 的化學構造是否顯而易見？上訴人瑞迪博士公司主張藉由Brändström論文發表、'431專利中揭露的奧美拉唑化學構造、以及EP '726專利中揭露的蘭索拉唑的化學構造，此三先前技術可使雷貝拉唑顯而易見。因為由Brändström論文發表中可知Brändström核心化學構造為雷貝拉唑、奧美拉唑、及蘭索拉唑共同具有之構造，而最早上市的奧美拉唑與蘭索拉唑的構造關係較相近，蘭索拉唑與雷貝拉唑的化學構造差異僅在於吡啶上所具有的三氟乙氧基 (蘭索拉唑) 與甲氧基丙氧基 (雷貝拉唑) 。

上訴法院不同意上訴人瑞迪博士公司的主張，因為由先前技術EP '726專利可知在動物實驗中，蘭索拉唑的抗潰瘍效果優於奧美拉唑20倍，且蘭索拉唑上的三氟乙氧基使其具有親脂性與低分子量的特性優勢。上訴法院於先驅化合物分析時認為，若該發明所屬技術領域中具有通常知識者考量以蘭索拉唑作為先驅化合物時，並無動機進一步移除吡啶上所具有的親脂性三氟乙氧基而修飾為較不親脂性的甲氧基丙氧基來完成系爭專利之雷貝拉唑。故最終，上訴法院仍維持系爭專利申請專利範圍第1項至第6項的有效性。

小結

在本案判決中，我們可以看到上訴人瑞迪博士公司主張了三先前技術來證明系爭專利申請專利範圍第1項至第6項的顯而易見性，然而，上訴法院卻認為蘭索拉唑與雷貝拉唑的化學構造差異雖然僅在於三氟乙氧基與甲氧基丙氧基的不同，但該發明所屬技術領域中具有通常知識者並無動機將蘭索拉唑上的三氟乙氧基移除並修飾為甲氧基丙氧基來完成雷貝拉唑。故最終，上訴法院依然認定系爭專利申請專利範圍第1項至第6項有效。

對應前述介紹之醫藥先驅化合物分析，上訴法院於本案中所採用的先驅化合物分析是直接進入第二步驟探討，也就是以先前技術 (EP '726專利) 之揭露，來判斷是否足以使所屬技術領域中具通常技術之人有動機修飾先驅化合物 (蘭索拉唑) 來完成系爭專利化學構造 (雷貝拉唑)。由本案亦可知，醫藥先驅化合物分析並非僵化的一定要由第一步驟再接續第二步驟，於適當時，法院仍可直接進入第二步驟的判斷。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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