藥物是許多人日常必須使用到的，像是高血壓的患者，每日都需要定時服用治療藥物。不同種類的高血壓治療藥物有不同的化學構造，其中，較為特別的化學構造是光學異構物，光學異構物藉由構成原子間不同的排列，而有相異的特性，此特性不僅在臨床治療上十分重要，也是藥物專利著重保護的部分。

藥物專利侵權訴訟的攻防中，偶而可見聚焦於爭執光學異構物是否顯而易見者，本文擬藉由Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd. (Fed. Cir. 2007)[1] 案，來深入瞭解高血壓治療藥物光學異構物的顯而易見性。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

本案被告羅蘋 (Lupin, Ltd.) 學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了高血壓治療藥物Altace^® (雷米普利ramipril，為一光學異構物) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告安萬特 (Aventis Pharma) 藥廠於是向美國維吉尼亞東區 (the Eastern District of Virginia) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告羅蘋學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍第1、2、4及5項，羅蘋學名藥廠則主張原告安萬特藥廠的系爭專利申請專利範圍因顯而易見性而無效，地方法院經過判決後認定系爭專利申請專利範圍有效，且被告羅蘋學名藥廠侵權。被告羅蘋學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

光學異構物

化學構造中有所謂的異構物，指的是具有相同的分子式，但構成的原子排列卻有所不同，這樣的情況會造成不一樣的特性。異構物又可以分為結構異構物與立體異構物兩種，而立體異構物可以依化合物的構造差異再細分為幾何異構物、光學異構物和構象異構物。

光學異構物也就是鏡面異構物、或稱為對映異構物，所謂的鏡面異構物是指如同照鏡子一般的異構物，如圖1，左邊為S組態，右邊為R組態。若還是難以理解，則左右手掌就是絕佳的例子，如圖2，左右手掌都有手掌與五根手指頭，所以構造上一樣，他們可以吻合再一起 (雙手合十) ，但是大家很清楚的知道左右手掌是完全不同的，左右手掌就宛如照鏡一般。

圖1. 光學異構物構造圖

圖片來源：其他判決書

圖2. 光學異構物簡易構造圖

圖片來源：https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=17071045

本案系爭專利

本案系爭專利為美國專利第5,061,722號('722專利)[2]，此專利的專利權人是安萬特藥廠。系爭專利之申請專利範圍總共有5項，其中的第1、2、4及5項與本案最為相關，列出如下：

1. A compound of the formula (圖3) or a physiologically acceptable salt thereof, wherein R2 is hydrogen, methyl, ethyl, or benzyl, and wherein hydrogen atoms on the ring carbon atoms in the 1- and 5-positions are in the cis-configuration relative to one another, the carboxyl group on the ring carbon atom in the 3-position is in the endo position relative to the bicyclic ring system, and the chirality centers in the chain and on the ring carbon atom in the 3-position all have the S-configuration, said compound or salt being substantially free of other isomers.

圖3. 申請專利範圍第1項化學構造

圖片來源：'722專利說明書改作

申請專利範圍第1項的化學構造如圖3，其中的R2可能為氫 (hydrogen) 、甲基 (methyl) 、乙基 (ethyl) 、或苯甲基 (benzyl) ，位置1、位置5上的氫及位置3上的羧基 (carboxyl group) 為特定方向。

需要特別說明的是圖3中有5處標上黃色星星處，代表該處是會具有光學異構物S組態或R組態的地方，若以數學計算則會有25 (即32)種可能，但申請專利範圍第1項特別將此5處皆限制為S組態 (SSSSS，或5(S))。因此，申請專利範圍第1項唯一的變化處在於R2部分。

2. A compound or salt as in claim 1 which is N - (1-S-carboethoxy-3-phenyl-propyl) – S – alanyl - cis,endo – 2 – azabicyclo - [3.3.0] – octane - 3 - S - carboxylic acid or a salt thereof (圖4) .

申請專利範圍第2項進一步將第1項的R2限制為乙基，其構造如圖4，此構造的名稱為雷米普利。雷米普利為一種血管張力素轉化酶抑制劑 (ACE inhibitor)，可藉由抑制血管張力素轉化酶的生成來達到降低血壓的效果，以避免高血壓患者長期血壓過高進而造成許多慢性疾病[3]。

圖4. 申請專利範圍第2項化學構造

圖片來源：'722專利說明書改作

申請專利範圍第2項與申請專利範圍第1項的化學構造差異僅在於黃色方框中的乙基。

4. A hypotensive composition for reducing blood pressure comprising a hypotensively effective amount of a compound or salt as in claim 1 and a pharmaceutically acceptable excipient therefor.

5. A method for reducing blood pressure in a patient which comprises administering to said patient a hypotensively effective amount of a compound or salt as in claim 1.

申請專利範圍第4項是一種降低血壓的藥劑組成，申請專利範圍第5項則是一種降低患者血壓的方法，兩項的共同特徵皆為利用足量的申請專利範圍第1項之化學構造。

本案相關先前技術

為了支持系爭專利申請專利範圍第1、2、4及5項顯而易見，本案的被告羅蘋學名藥廠提出了一些先前技術如下：

● SCH 31925組成：Dr. Smith合成了SCH 31925組成，此組成為一種混合物，具有SSSSS組態的雷米普利與SSSSR組態的光學異構物。

● 默克 (Merck) 公司論文發表：默克公司論文發表中教示了一種血管張力素轉化酶抑制劑的依那普利 (enalapril) 。依那普利亦為一光學異構物，其SSS組態會較SSR組態者更具效力 (約700倍)。

● 美國專利第5,348,944號 ('944專利)[4]：'944專利中揭露了雷米普利，但未揭露其詳細組態之光學異構物。另外，'944專利中亦有教示雷米普利能藉由傳統的層析法或分化結晶法由異構物中分離出。

申請專利範圍第1及2項

本案主要爭點為系爭專利申請專利範圍第1及2項是否顯而易見？換句話說，也就是系爭專利中的雷米普利SSSSS組態化學構造是否顯而易見？

地方法院認為被告羅蘋學名藥廠未能舉出清楚且具說服力的證據 (clear and convincing evidence) 來證明該發明所屬技術領域中具有通常知識者會有動機將SSSSS組態的化學構造純化出來。上訴法院認為地方法院的認定有誤，並指出「理由與動機」無須為明確 (explicitly) 教示系爭專利化合物具有特定用途，僅須揭露先前技術中的化合物與系爭專利化合物具有充分相近的關連性就已足夠。

上訴法院說明本案中先前技術SCH 31925的組成中僅具有SSSSS組態的雷米普利與SSSSR組態的光學異構物，且兩者組態差異僅為一碳原子 (carbon) 的排列，再藉由默克公司論文發表中教示同類藥物依那普利的SSS組態會較SSR組態者具更佳的效力，故此兩先前技術已能使該發明所屬技術領域中具有通常知識者期待SSSSS組態的雷米普利較SSSSR組態的光學異構物有更佳的效力。進一步，藉由'944專利中已明確教示雷米普利，及雷米普利能藉由傳統的層析法或分化結晶法由異構物中分離出，因此，藉由先前技術的揭露，上訴法院認定系爭專利申請專利範圍第1及2項為顯而易見。

申請專利範圍第4及5項

申請專利範圍第4及5項分別是一種降低血壓的藥劑組成及一種降低患者血壓的方法，兩項的共同特徵皆為利用申請專利範圍第1項之SSSSS組態化學構造。惟由前述已知上訴法院認定系爭專利申請專利範圍第1及2項為顯而易見，因此申請專利範圍第4及5項同樣被上訴法院認定顯而易見。最終，上訴法院撤銷了地方法院的判決。

小結

在本案判決中，單就系爭專利中所揭露的化學構造可知可能存在有32種光學異構物，而系爭專利僅為其中的1種光學異構物 (即SSSSS組態的雷米普利)，使得系爭專利化合物看似非顯而易見。但藉由先前技術的SCH 31925組成，可以得知實際上爭議僅有2種光學異構物 (即SSSSS組態的雷米普利與SSSSR組態的光學異構物)。

所以，進一步的問題是是否有動機，以及能否由SSSSS組態的雷米普利與SSSSR組態的光學異構物兩者之混合中純化出SSSSS組態的雷米普利。此問題則進一步藉由二先前技術獲得解答，由默克公司論文發表中得知全S組態會有較佳的效力，因而獲得了純化出SSSSS組態的動機，以及'944專利中的揭露有相關純化方法，故最終可知系爭專利的SSSSS組態雷米普利為顯而易見。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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