醫藥是許多人日常所必須使用到的，像是高血壓的患者，每日都需要定時服用治療藥物。各種不同的高血壓治療藥物成分所搭配的鹽類都不太相同，因為鹽類的使用須與該藥物本身的化學特性間作相互考量，而藥物成分應搭配何種鹽類使用，亦會是專利權所保護者，故在醫藥專利侵權訴訟中有其重要性。

因此，本文藉由Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc. (Fed. Cir. 2007) [1]，來探討高血壓治療藥物成分的鹽類選擇是否顯而易見。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

本案被告奧貝泰克 (Apotex Inc. ) 學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了高血壓治療藥物Norvasc^® (成分為氨氯地平苯磺酸鹽，amlodipine besylate) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告輝瑞 (Pfizer, Inc.) 藥廠於是向美國伊利諾伊北區 (the Northern District of Illinois) 聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告奧貝泰克學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍第1項至第3項，奧貝泰克學名藥廠則主張原告輝瑞藥廠的系爭專利申請專利範圍因先占、顯而易見、無法實施等原因而無效，地方法院經過判決後認定系爭專利申請專利範圍有效，且被告奧貝泰克學名藥廠侵權。被告奧貝泰克學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

高血壓與相關治療藥物

血壓，是血液在血管內流動時，對血管壁所產生的壓力。血壓有收縮壓及舒張壓之分，收縮壓是指心臟收縮時，血液對血管壁所產生的壓力，而舒張壓則是心臟舒張時，血液對血管壁所產生的壓力。收縮壓的正常值為小於120毫米汞柱 (mmHg) 及舒張壓的正常值則為小於80毫米汞柱。

高血壓，則是指血壓不正常的持續處於過高的狀態，依其數值細分為高血壓前期 (收縮壓120至129毫米汞柱或舒張壓小於80毫米汞柱)、第一期高血壓 (收縮壓130至139毫米汞柱或舒張壓80至89毫米汞柱)及第二期高血壓 (收縮壓大於等於140毫米汞柱或舒張壓大於等於90毫米汞柱)[2]。

長期的高血壓可進一步造成其他的心血管疾病，因此有治療的必要。在高血壓的治療藥物中，有一類藥物被稱為鈣離子通道阻斷劑（calcium channel blockers），其藉由抑制L型的鈣離子通道來達到降低血壓的功效[3]，例如：氨氯地平苯磺酸鹽，即為一種知名的鈣離子通道阻斷劑。

本案系爭專利

本案系爭為美國專利第4,879,303號 ('303專利)[4]，系爭專利之申請專利範圍總共有11項，其中的第1項至第3項與本案有關，故列出並說明如下：

1. The besylate salt of amlodipine.

申請專利範圍第1項中明確表示氨氯地平係苯磺酸鹽的形式。氨氯地平的化學構造為2–[ (2 – aminoethoxy ) methyl ]–4–(2– chlorophenyl )–3– ethoxycarbonyl –5– methoxycarbonyl –6– methyl –1,4– dihydropyridine，屬於一種二氫吡啶類構造 (1,4– dihydropyridine，圖1)，為了提升此類二氫吡啶類構造藥物的生體可用率 (bioavailability)，時常會將其製程鹽類的形式。鹽類的選擇有很多種，申請專利範圍第1項僅限定將其製成苯磺酸鹽的形式。

2. A pharmaceutical composition comprising an antihypertensive, anti-ischaemic or angina - alleviating effective amount of the besylate salt of amlodipine as claimed in claim 1 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

申請專利範圍第2項是一種藥物組成，該組成中利用了足夠使用量的 (第1項) 氨氯地平苯磺酸鹽來治療高血壓、缺血性心臟疾病、心絞痛。

3. A tablet formulation comprising an anti-hypertensive, antiischaemic or angina - alleviating effective amount of the besylate salt of amlodipine as claimed in claim 1 in admixture with excipients.

申請專利範圍第3項是一種藥錠 (tablet) 組成，該組成中同樣利用了足夠使用量的 (第1項) 氨氯地平苯磺酸鹽來治療高血壓、缺血性心臟疾病、心絞痛。由系爭專利之申請專利範圍第1項至第3項中可以知道主要核心在於申請專利範圍第1項的氨氯地平苯磺酸鹽。而氨氯地平苯磺酸鹽的商品為Norvasc^®，於1992年在美國由美國食品藥物管理局核准上市。

圖1. 二氫吡啶類構造 (1,4– dihydropyridine)

圖片來源：維基百科

本案相關先前技術

為了支持系爭專利申請專利範圍第1項至第3項已因為先占、顯而易見、無法實施等原因而無效的主張，本案的被告奧貝泰克學名藥廠提出了一些先前技術如下：

● 美國專利第4,572,909號 ('909專利)[5]：'909專利與二氫吡啶類構造藥物氨氯地平相關，並進一步揭露了氨氯地平可使用的鹽類形式，包括鹽酸鹽 (hydrochloride) 、氫溴酸鹽 (hydrobromide) 、硫酸鹽 (sulphate) 、磷酸鹽 (phosphate) 、醋酸鹽 (acetate) 、馬來酸鹽 (maleate) 、延胡索酸 (fumarate) 、乳酸鹽 (lactate) 、 酒石酸鹽 (tartrate) 、 檸檬酸鹽 (citrate) 、葡萄糖酸鹽 (gluconate) ，其中較佳的是馬來酸鹽。

● 美國專利第3,816,612號 ('612專利)[6]：'612專利揭露了藥物可使用的苯磺酸鹽形式，其中，更提及了苯磺酸鹽較'909專利的馬來酸鹽佳。

● 美國專利第4,032,637號 ('637專利)[7]：'637專利提供了藥物組成的實施例，其中，以苯磺酸鹽的形式為較佳的實施例。

● Berge論文發表：Berge論文發表中提及了藥物使用苯磺酸鹽類的形式的頻率約為每400種藥物中會有1種 (即約0.25 %)。Berge論文發表中亦揭露了約53種鹽類形式，其中有40種鹽類形式的使用頻率小於1 %，有23種鹽類形式的使用頻率大約或小於0.25 %。

系爭專利是否因為'909專利的揭露而先占

地方法院認為'909專利揭露了一大群氨氯地平可使用的藥物鹽類形式，但未具體指出苯磺酸鹽類的形式，因此不構成氨氯地平苯磺酸鹽的先占。上訴法院亦認為'909專利中未直接揭露氨氯地平苯磺酸鹽，因而不構成先占。上訴法院並指出真正的問題在於是否能合理期待該發明所屬技術領域中具有通常知識者完成氨氯地平苯磺酸鹽 (即真正的問題在於氨氯地平苯磺酸鹽是否顯而易見) 。

系爭專利是否因為先前技術而顯而易見

地方法院認為由Berge論文發表中得知藥物使用苯磺酸鹽類的形式比率不高，因此，'909專利與Berge論文發表的組合無法引導該發明所屬技術領域中具有通常知識者在氨氯地平使用苯磺酸鹽的形式，故系爭專利不因此顯而易見。

上訴法院認為地方法院的認定有誤，其指出「建議 (suggestion)、教示 (teaching) 或動機 (motivation) 結合現有先前技術來完成系爭專利之發明，並非指找到明確 (explicitly) 教示該組合的先前技術，而是可由任何的來源得知，包括通常知識、整體先前技術，或欲解決之問題本身等。」本案應整體考量。'909專利中雖未揭露氨氯地平苯磺酸鹽，但是需考量氨氯地平馬來酸鹽仍存有一些化學上的問題，因為氨氯地平馬來酸鹽會發生麥可加成反應 (Michael addition reaction) ，而使合成產物降解，該發明所屬技術領域中具有通常知識者因此有動機進一步尋求避免麥可加成反應的鹽類形式，例如採用苯磺酸鹽的形式，故該發明所屬技術領域中具有通常知識者有動機結合'909專利與Berge論文發表來完成系爭專利之氨氯地平苯磺酸鹽。

被上訴人輝瑞藥廠以可作為氨氯地平的鹽類為不受限制的 (unlimited) 作為抗辯，但上訴法院不接受，因為當時可使用的鹽類並非不受限制，且Berge論文發表中的53種鹽類形式並非皆被該發明所屬技術領域中具有通常知識者所考量。上訴法院進一步指出Berge論文發表中的53種鹽類形式中，以苯磺酸鹽的形式具有一些水溶性及化學上的優勢而會被考量使用，再藉由'612專利及'637專利教示使用苯磺酸鹽等，可以使該發明所屬技術領域中具有通常知識者有動機由Berge論文發表中挑選出苯磺酸鹽來完成系爭專利之氨氯地平苯磺酸鹽。接著，進一步考量能期待該發明所屬技術領域中具有通常知識者完成系爭專利後，上訴法院認為系爭專利因顯而易見而無效，並撤銷地方法院的判決。

系爭專利是否有無法實施的問題

被告奧貝泰克學名藥廠指出原告輝瑞藥廠於審查時對於系爭專利的實施有不實陳述的情形，但地方法院並不接受。由於上訴法院已認定系爭專利因顯而易見而無效，故其不再論究系爭專利是否無法實施。

小結

我們知道雖然藥物可使用的鹽類形式有多種可能，但是在某些情況下會被限縮為僅能使用特定的鹽類，例如在本案判決中，先前技術雖然揭露氨氯地平可使用的鹽類形式有多種，且亦有先前技術指出較佳的鹽類形式為馬來酸鹽，但由於氨氯地平馬來酸鹽仍存在著化學安定性上的問題需被克服，因此，較能解決此問題的苯磺酸鹽被認為是該發明所屬技術領域中具有通常知識者可能採用的選擇，而使系爭專利被認定顯而易見而無效。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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