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先驅化合物分析是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)：

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。為了使讀者能更瞭解其運用，本文接著回顧更早期有關藥物化學構造運用藥物先驅化合物分析的案件。

此案件的主角是糖尿病的治療藥物Actos^® (pioglitazone，圖1上方) ，而被告提出與pioglitazone相關的構造化合物b (圖1下方)。

圖1. pioglitazone及化合物b化學構造圖

製圖：郭廷濠
註：pioglitazone是圖中上方之構造與圖中下方之化合物b相比，pioglitazone具有C2H5基團 (ethyl group) 、化合物b具有CH3基團 (methyl group)，且兩者基團的位置稍有差異。

原告Takeda藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[2]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否選擇化合物b為先驅化合物及是否修飾化合物b來完成pioglitazone來做出分析。

由於當時先前技術中揭露了包含化合物b在內的許多化合物，但未能顯示化合物b具有較佳的抗糖尿病的證據，而且化合物b則因為會有增加體重與棕色脂肪重量的疑慮，會被認為不利於長期使用來治療糖尿病而遭到剔除。所以，所屬領域中具通常技術之人是不會選擇化合物b為先驅化合物。再者，先前技術亦無法得知會將CH3基團換成C2H5基團，及需要移動C2H5基團。所以，所屬領域中具通常技術之人並不會修飾化合物b來完成pioglitazone。最終，上訴法院維持地方法院對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

此案件的主角是骨質疏鬆症的治療藥物Actonel ^® (risedronate，圖2上方)，而被告提出與risedronate相關的構造2-pyr EHDP （2- pyridyl etidronate，圖2下方）。

圖2. risedronate與2-pyr EHDP化學構造圖

製圖：郭廷濠
註：risedronate是圖中上方之構造與圖中下方之2-pyr EHDP相比，兩者的吡啶（pyridine）構造所連接的位置稍有差異。

原告Procter藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[4]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否選擇2-pyr EHDP為先驅化合物及是否有動機修改2-pyr EHDP來做出分析。

由於無足夠的證據能證明2-pyr EHDP應被選擇為先驅化合物，所以上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人不會以2-pyr EHDP為先驅化合物來治療骨質疏鬆症。再者，縱使選擇了2-pyr EHDP為先驅化合物，也未有證據能證明會進一步修改2-pyr EHDP為risedronate，所以，上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人不會有動機修改2-pyr EHDP。最終，上訴法院維持地方法院對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

此案件的主角是高血壓治療藥物Benicar^®、Benicar HCT^®或Azor^® (olmesartan，圖3左上) ，而被告提出三個與olmesartan相關的構造，分別為losartan、Example 118、及Example 6 (圖3右上、左下、及右下)。

圖3. olmesartan、losartan、Example 118、及Example 6化學構造圖

製圖：郭廷濠
註：與olmesartan相比，losartan的構造於數字4處有一個氯原子 (Cl) 取代基團，於數字5處有一個hydroxymethyl (-CH2OH) 取代基團。Example 118的構造如於數字4處有一個hydroxymethyl取代基團，於數字5處有一個氯原子取代基團。Example 6的構造於最上方的右側處紅方框內的為一個氫原子(H)。

原告Daiichi Sankyo藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[6]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否選擇losartan為先驅化合物、是否進一步修飾losartan來完成olmesartan、親水性取代基團的修改動機是否能來自於Example 118、及是否選擇Example 6為先驅化合物來做出分析。

由於當時的先前技術中揭露了除losartan外，仍有L-158,809、DuP 532、Eisai化合物與valsartan等可被選擇，而且losartan在這些化學構造中並不出色；所以上訴法院認為不會選擇losartan為先驅化合物。縱使假設losartan能被所屬領域中具通常技術之人選擇為先驅化合物繼續研發，但於先前技術當時數字4的位置上偏好使用親油性的取代基團，而不是如olmesartan於同一位置上的親水性取代基團。所以，上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人是不會進一步修飾losartan來完成olmesartan。

此外，先前技術中揭露了眾多具有親油性取代基團的血管張力素受體競爭性拮抗劑，其效力皆較Example 118來的好。所以，上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人不會從Example 118獲得使用親水性取代基團修改的動機。且如同前述，先前技術中當時仍有L-158,809、DuP 532、Eisai化合物與valsartan等可被選擇，故同樣不會選擇Example 6為先驅化合物。最終，上訴法院維持地方法院對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

該案件的主角是思覺失調症的治療藥物Abilify^® (aripiprazole，圖4左上)，而被告則是提出與aripiprazole相關的三個構造，分別為unsubstituted butoxy、2,3–dichloro propoxy、及OPC–4392 (圖4右上、左下、及右下)。

圖4. aripiprazole、unsubstituted butoxy、2,3–dichloro propoxy、及OPC–4392化學構造圖

製圖：郭廷濠
註：與aripiprazole相比，unsubstituted butoxy最右邊處沒有任何取代基團。2,3–dichloro propoxy在於中間處有三個轉折。OPC–4392在於中間處有三個轉折，且最右邊處有兩個CH3取代基團。

原告Daiichi Sankyo藥廠向地方法院提出專利侵權訴訟，被告主張系爭專利[8]藥物化學構造顯而易見，但地方法院仍認為系爭專利藥物化學構造非顯而易見，被告不服而提出上訴。上訴法院分別以是否選擇unsubstituted butoxy為先驅化合物、是否選擇2,3–dichloro propoxy為先驅化合物、是否選擇OPC–4392為先驅化合物、及是否修飾OPC–4392來完成aripiprazole來做出分析。

由當時的先前技術中可知，抗組織胺的功效才是unsubstituted butoxy主要的研發方向，所以，上訴法院認為不會選擇unsubstituted butoxy為先驅化合物。而上訴人未能證明2,3–dichloro propoxy能被選擇繼續後續的研發，上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人不會選擇2,3–dichloro propoxy為先驅化合物。

接著，先前技術揭露OPC–4392所具有治療思覺失調症的活性並不是非常強，而且OPC–4392具有一些嚴重的副作用，所以，上訴法院認為不會選擇OPC–4392作為先驅化合物。縱使假設OPC–4392能被選擇為先驅化合物繼續研發，仍會遇到需要運用許多修飾手段的問題，但上訴人未能證明所屬領域中具通常技術之人會使用如此多的修飾手段。所以，上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人不會修飾OPC–4392來完成aripiprazole。最終，上訴法院維持地方法院對於系爭專利藥物化學構造非顯而易見的認定。

在本文進一步介紹的4件藥物化學構造相關案件中，我們可以發現被告(或上訴人)所提出的爭議結構都與系爭藥物化學構造皆十分相似，可說是幾乎僅有些微差異，而在這些相似構造中，如何能有公平客觀的認定？就須仰賴先驅化合物分析來作出公允的裁判。藉由本文，應可使讀者更瞭解先驅化合物分析之運用。

Takeda Chemical Industries, Ltd. v. Alphapharm Pty., Ltd.(Fed. Cir. 2007)
US 4687777
Procter & Gamble Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.(Fed. Cir. 2009)
US 4761406
Daiichi Sankyo Co., Ltd. v. Matrix Laboratories, Ltd.( Fed. Cir. 2010)
US 5616599
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. v. Sandoz, Inc.( Fed. Cir. 2012)
US 5006528