醫藥是許多人日常所必須使用到的，像是思覺失調症的患者，每日都需要定時服用治療藥物，但是很少會有人想知道自己使用的醫藥成分為何，更不用說進一步了解其中的化學構造。然而，醫藥的化學構造是病症療效的來源，也多半是專利權所層層保護的部分，而且更是醫藥專利侵權訴訟中常被侵害的熱點之一。由此可知，醫藥化學構造有一定程度的重要性。

其中，思覺失調症藥物的化學構造更鮮有人探討，因此，本文藉由思覺失調症藥物化學構造的顯而易見性案件：Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. v. Sandoz, Inc.( Fed. Cir. 2012)[1]，來探討思覺失調症藥物化學構造的顯而易見性。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

本案被告Sandoz學名藥廠因為向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Abilify® 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ，原告Otsuka藥廠於是向美國紐澤西州地區法院 (the District of New Jersey)提出專利侵權訴訟，主張被告Sandoz學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，Sandoz學名藥廠則主張原告Otsuka藥廠的專利藥物構造為顯而易見，地方法院經過判決後認定系爭專利藥物構造不因顯而易見而無效。被告Sandoz學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

思覺失調症與相關治療藥物

思覺失調症 (Schizophrenia) 屬於一種中樞系統異常的疾病，其表現的方式非常多元，如：思考方面、情感方面、行為方面等。思覺失調症主要發生於20-30歲，且沒有性別與種族上的差異。探究此疾病發生的原因可能與基因遺傳及神經傳遞物質多巴胺 (dopamine) 相關[2]。

思覺失調症的主要症狀可分為正向症狀與負向症狀，而治療藥物也分為可治療正向症狀的典型 (typical) 藥物，及可治療正向症狀與負向症狀的非典性 (atypical) 藥物。治療正向症狀的典型藥物以阻斷多巴胺接受器為其主要機制，例如Chlorpromazine即為一治療思覺失調症之典型藥物；而治療正向症狀與負向症狀的非典性藥物則是以阻斷多種不同接受器為其主要機制，例如Aripiprazole正是屬於治療思覺失調症的非典性藥物[3]。

本案系爭專利與主要化學構造

本案系爭為美國專利第5,006,528號 ('528專利)[4]，系爭專利之申請專利範圍總共有21項，其中的第12項及第17項與本案有關，申請專利範圍第17項依附於第16項，故一併列出如下：

12. 7-{4-[4-(2,3 -Dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril (圖1).

16. A pharmaceutical composition for treating schizophrenia containing, as the active ingredient, a carbostyril compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.

17. The pharmaceutical composition of claim 16, wherein the carbostyril compound or salt thereof is 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril (圖1).

申請專利範圍第12項及第17項是本案主要化學構造，構造如圖1。此構造為治療思覺失調症的非典性藥物Aripiprazole，其商品為Abilify®，於2002年在美國由食品藥物管理局 (FDA) 核准上市。申請專利範圍第17項附於第16項，而第16項為治療思覺失調症的藥物組合。

圖1. 申請專利範圍第12項及第17項的構造圖 (即Aripiprazole)

圖片來源：判決書

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告Sandoz學名藥廠提出與本案Aripiprazole極為相似的三個化合物構造，分別為unsubstituted butoxy、2,3–dichloro propoxy及OPC–4392。

● unsubstituted butoxy的構造如圖2，unsubstituted butoxy構造與本案Aripiprazole構造上的差異之處在於最右邊處，unsubstituted butoxy沒有任何取代基團，而Aripiprazole則有兩個Cl (氯原子) 取代基團。

● 2,3–dichloro propoxy的構造如圖3，2,3–dichloro propoxy構造與本案Aripiprazole構造上的差異之處在於中間處，2,3–dichloro propoxy由O向右移動，會有三個轉折處，其表示之中有三個碳原子，而Aripiprazole由O向右移動，則會有四個轉折處 (四個轉折處可亦見於圖2) ，其表示之中有四個碳原子。

● OPC–4392的構造如圖4，OPC–4392構造與本案Aripiprazole構造上的差異之處在於中間處及最右邊處，OPC–4392中間處由O向右移動有三個轉折處，且最右邊處有兩個CH3取代基團，而Aripiprazole中間處由O向右移動有四個轉折處外，最右邊處則是兩個氯原子取代基團。

圖2. unsubstituted butoxy

圖片來源：判決書

圖3. 2,3–dichloro propoxy

圖片來源：判決書

圖4. OPC–4392

圖片來源：判決書

藥物先驅化合物分析

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法，其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

● 第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

● 第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用，得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考第317期《藥物先驅化合物分析淺述》。

是否選擇unsubstituted butoxy為先驅化合物 ?

上訴人Sandoz學名藥廠主張unsubstituted butoxy已知具有治療思覺失調症的活性，可以被選擇為Aripiprazole之先驅化合物外，更能夠利用化學修飾來完成Aripiprazole的構造。

上訴法院不認同上訴人Sandoz學名藥廠的主張，因為先前技術中揭露了unsubstituted butoxy具有著其他抗組織胺的功效，而這抗組織胺的功效才是unsubstituted butoxy主要的研發方向。而且，上訴法院亦指出所屬領域中具通常技術之人無法由當時眾多具有治療思覺失調症的活性的化合物中選擇unsubstituted butoxy繼續後續研發。故所屬領域中具通常技術之人不會選擇unsubstituted butoxy為先驅化合物。

是否選擇2,3–dichloro propoxy為先驅化合物 ?

上訴人Sandoz學名藥廠主張2,3–dichloro propoxy已知具有治療思覺失調症的活性，可以被選擇為Aripiprazole之先驅化合物外，更能夠利用化學修飾來完成Aripiprazole的構造。

上訴法院不認同上訴人Sandoz學名藥廠的主張，因為先前技術中揭露了眾多具有治療思覺失調症的活性的化合物，上訴人未能證明所屬領域中具通常技術之人會從這之中選擇2,3–dichloro propoxy繼續後續的研發。故所屬領域中具通常技術之人不會選擇unsubstituted butoxy為先驅化合物。

是否選擇OPC–4392為先驅化合物 ?

上訴人Sandoz學名藥廠主張OPC–4392已知具有治療思覺失調症的活性，可以被選擇為Aripiprazole之先驅化合物外，更能夠利用化學修飾來完成Aripiprazole的構造。

上訴法院不認同上訴人Sandoz學名藥廠的主張，因為先前技術揭露OPC–4392所具有治療思覺失調症的活性並不是非常強，而且其僅能治療思覺失調症中的負向症狀，缺乏治療正向症狀的能力。再者，OPC–4392具有一些嚴重的副作用，使得所屬領域中具通常技術之人不會選擇OPC–4392作為先驅化合物繼續後續的研發。

是否修飾OPC–4392來完成Aripiprazole？

由OPC–4392開始修飾至完成Aripiprazole構造，至少需要經過構造中間處的三個轉折變為四個轉折，及構造最右邊處兩個CH3基團換成兩個氯原子，才能完成。

上訴法院指出，縱使假設OPC–4392能被所屬領域中具通常技術之人選擇為先驅化合物繼續研發，仍會遇到需要運用許多修飾手段的問題，而在此部分，上訴人Sandoz學名藥廠亦未能證明所屬領域中具通常技術之人會使用如此多的修飾手段。故所屬領域中具通常技術之人不會修飾OPC–4392來完成Aripiprazole的構造。

小結

在本案判決中，我們可以清楚看到上訴人Sandoz學名藥廠所提出的三個化合物unsubstituted butoxy、2,3–dichloro propoxy及OPC–4392與Aripiprazole的構造有許多相似處，而法院為了認定Aripiprazole是否可以由這些化合物修改而來，採用了先驅化合物分析。雖然這三個化合物與Aripiprazole的構造間有許多相似處，不過，最終法院仍認為所屬領域中具通常技術之人不會選擇unsubstituted butoxy、2,3–dichloro propoxy及OPC–4392作為先驅化合物繼續後續的研發，此外，即便選擇了OPC–4392也不會進一步修改為Aripiprazole。

文末補充，另一與思覺失調症藥物化學結構的顯而易見性相關議題，可參考第308期《思覺失調症藥物化學構造的顯而易見性：Eli Lilly and Co. v. Zenith Goldline Pharmaceuticals, Inc.( Fed. Cir. 2006)》。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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