319期
2022 年 10 月 26 日
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骨質疏鬆症藥物化學構造的顯而易見性:Procter & Gamble Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.(Fed. Cir. 2009)
郭廷濠╱專利師

醫藥是許多人日常所必須使用到的,像是骨質疏鬆症的患者,都需要定時服用治療藥物,但是很少會有人想知道自己使用醫藥的成分為何,更不用說進一步了解其中的化學構造。然而,醫藥的化學構造是病症療效的來源,也多半是專利權所層層保護的部分,而且更是醫藥專利侵權訴訟中常被侵害的熱點之一。由此可知,醫藥化學構造有一定程度的重要性。

其中,骨質疏鬆症藥物的化學構造更鮮有人探討,因此,本文藉由骨質疏鬆症藥物化學構造的顯而易見性案件:Procter & Gamble Co. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc.(Fed. Cir. 2009)[1],來探討骨質疏鬆症藥物化學構造的顯而易見性。


圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

本案被告Teva學名藥廠因為向食品藥物管理局 (FDA) 提出了Actonel ® (成分為risedronate) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) ,原告Procter & Gamble藥廠於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的地方法院提出專利侵權訴訟,主張被告Teva學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍,Teva學名藥廠則主張原告Procter & Gamble藥廠的專利藥物構造為顯而易見,地方法院經過判決後認定系爭專利藥物構造不因顯而易見而無效。被告Teva學名藥廠不服地方法院的判決,所以提出上訴。

骨質疏鬆症

骨質疏鬆症 (osteoporosis) 是一種系統性的骨骼疾病,主要成因是人體的骨頭中,蝕骨細胞與造骨細胞兩主要細胞活性異常所致。蝕骨細胞負責骨骼的蝕骨化作用 (bone resorption) ,而造骨細胞則是負責骨骼的造骨化作用 (bone formation) ,當兩作用間不平衡,蝕骨化作用遠大於造骨化作用時,就會引起骨質疏鬆症[2]

骨質疏鬆症的特徵是人體的骨骼組織中骨質含量會降低,以及其微觀結構的破壞。其中,女性因為有停經的現象,使女性的雌性激素分泌不足,更容易產生骨質疏鬆症。骨質疏鬆的危險性在於骨頭容易碎裂及骨折發生的潛在風險性皆大大提高,骨質疏鬆所造成的骨折容易發生於髖部關節、手腕與脊椎骨等[3]

本案系爭專利與主要化學構造

本案系爭為美國專利第4,761,406號('406專利)[4],系爭專利之申請專利範圍總共有21項,其中的第4項、第16項及第21項與本案有關,列出如下:

4. A method according to claim 1 wherein the bone resorption inhibiting polyphosphonate has a dose at which mineralization inhibition is observed which is greater than about 10 times the LED for bone resorption inhibition, and is administered daily in an amount of from about 0.25.times.LED to about 10.times.LED.

16. A method according to claim 15 wherein the bone resorption inhibiting polyphosphonates, and daily dosage ranges, are selected from the group consisting of:
Ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid: from about 0.25 mg P/kg to about 2.5 mg P/kg;
Dichloromethane diphosphonic acid: from about 0.12 mg P/kg to about 1.25 mg P/kg;
Propane-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid: from about 0.025 mg P/kg to about 0.25 mg P/kg;
Butane-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid: from about 0.0025 mg P/kg to about 0.025 mg P/kg;
Hexane-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid: from about 0.025 mg P/kg to about 0.25 mg P/kg;
2-(2-pyridyl-ethane-1,1-diphosphonic acid: from about 0.0025 mg P/kg to about 0.025 mg P/kg;
2-(2-pyridyl)-1-hydroxy-ethane-1,1-diphosphonic acid: from about 0.00025 mg P/kg to about 0.0025 mg P/kg; and/or Hexahydroindan-2,2-diphosphonic acid: from about 0.25 mg P/kg to about 2.5 mg P/kg;
and their pharmaceutically-acceptable salts and esters.

21. A method according to claim 17 wherein each cycle comprises: (a) a period of about 14 days during which EHDP, or its pharmaceutically-acceptable salts or esters, is administered daily in an amount of about 1.25 mg P/kg; followed by (b) a rest period of about 84 days.

申請專利範圍第4項提及使用可以抑制蝕骨化作用的多磷酸鹽 (polyphosphate) 化合物,而此多磷酸鹽實際上是指雙磷酸鹽類之藥物 (bisphosphonates) 。雙磷酸鹽類藥物是目前治療骨質疏鬆症的首選藥物,主要藉由藥物結合骨質後被蝕骨細胞攝取,進一步抑制蝕骨化作用,並可增加骨質密度[5]

申請專利範圍第16項及第21項則是分別提及Ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid與EHDP,兩者實際上為相同敘述,皆是指本案的雙磷酸鹽類藥物risedronate  (附圖1) 。

圖1. risedronate構造圖

圖片來源:維基百科
https://en.wikipedia.org/wiki/Risedronic_acid#/media/File:Risedronate.svg

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性,使系爭專利申請專利範圍無效,本案的被告Teva學名藥廠提出與本案極為相似的構造2-pyr EHDP (2- pyridyl etidronate,附圖2)

圖2. 2-pyr EHDP構造圖

圖片來源:由維基百科改作
https://en.wikipedia.org/wiki/Risedronic_acid#/media/File:Risedronate.svg

藥物先驅化合物分析

先驅化合物分析 (lead compound analysis) 是用於認定系爭化學構造是否可以由先前技術所揭露的化學構造修改而來的方法,其為一種兩步驟認定 (two-part inquiry)。

第一步驟為所屬領域中具通常技術之人是否會從先前技術公開的構造中選擇化學構造來當作先驅化合物。

第二步驟為先前技術是否足以使得所屬領域中具通常技術之人有理由或動機改良先驅化合物來完成系爭專利化學構造。

藉由先驅化合物分析的使用,得以讓法院對於藥物化學構造是否顯而易見的相關專利侵權案件認定更加客觀公允。先驅化合物分析的相關議題可參考北美智權報317期《藥物先驅化合物分析淺述

是否選擇2-pyr EHDP為先驅化合物

上訴人Teva學名藥廠指出2-pyr EHDP為最可能抑制蝕骨化作用者,故其應被選擇為先驅化合物。但由於無足夠的證據能證明,故上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人不會以2-pyr EHDP為先驅化合物來治療骨質疏鬆症。

是否有動機修改2-pyr EHDP

上訴法院認為,縱使選擇了2-pyr EHDP為先驅化合物,上訴人Teva學名藥廠也未提出證據證明所屬領域中具通常技術之人會進一步修改2-pyr EHDP為risedronate。上訴法院進一步說明,2-pyr EHDP與risedronate兩者為位置異構物 (positional isomer) ,即吡啶 (附圖3) 上的氮 (N) 在不同位置,有立體構造上的差異。為了使risedronate被認為顯而易見,上訴人Teva學名藥廠必須提出先前技術有特別建議需要如此修飾來完成系爭專利之構造,然而,本案中Teva學名藥廠並未清楚證明所屬領域中具通常技術之人有此動機。

圖3. 吡啶構造圖

圖片來源:維基百科
https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%90%A1%E5%95%B6#/media/File:Pyridine-2D-full.svg

risedronate解決了長期存在的需求

由於在1980年代中期,骨質疏鬆症被認為是嚴重的疾病,且當時一直存有治療方案不足的問題,而risedronate上市後,解決了此長期存在的需求 (long-felt need) 。而解決了此長期存在的需求,是有利於系爭專利非顯而易見之次要考量 (secondary considerations) 因素之一。綜合以上所述,上訴法院最終認為系爭專利構造非顯而易見。

小結

在本案判決中,我們可以清楚看到2-pyr EHDP與risedronate的構造極為相似,而法院為了認定risedronate是否可以由2-pyr EHDP修改而來,採用了先驅化合物分析。雖然2-pyr EHDP與risedronate兩者的構造極為相似,不過,最終法院仍認為risedronate無法由2-pyr EHDP修改而來。

文末補充其他有關雙磷酸鹽類藥物的相關文章,可參考北美智權報313期《骨質疏鬆症治療藥物使用量的顯而易見性:Hoffmann-La Roche Inc. v. Apotex Inc.(Fed. Cir. 2014)》。 

我國專利審查基準

我國的專利審查基準中,有介紹專利進步性的審查以及一些用於肯定進步性之因素,其中,於輔助性判斷因素中列有四項,「發明解決長期存在的問題」為其中之一。若申請專利之發明能解決先前技術中長期存在的問題或達成人們長期的需求,則可判斷具有肯定進步性之因素。判斷是否為「長期存在的問題」,必須同時符合下列三個要件:(1)該問題為申請專利之發明所屬技術領域中具有通常知識者公認為長期存在的問題,(2)該問題於申請專利之發明申請前始終未被解決,(3)申請專利之發明能成功解決該問題[6]

例如,於家畜(如乳牛)身上進行無痛而且不損壞表皮的標記方法,係畜牧業者公認為長期存在且未解決之問題,若於申請專利之發明前無人提供該問題之解決方案,而該發明提供一項冷凍烙印方法,解決了長期存在的問題,則可判斷具有肯定進步性之因素[7]

 

備註:

 

【本文僅反映專家作者意見,不代表本報立場。】

作者: 郭廷濠
現任: 中華民國專利師
學歷: 台科大專利所碩士
專長: 1. 藥物藥理學
2. 生技、醫藥專利
3. 藥事、專利法規
證照: 109年度中華民國專利師考試及格

 

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