醫藥是許多人日常所必須使用到的，例如：有著前列腺癌的患者，都需要定時使用治療癌症的藥物，但是較少有人會想知道自己使用醫藥的成分為何，更不用說進一步了解其中的化學構造。然而，醫藥的化學構造是病症療效的來源，也多半是專利權所層層保護的部分，而且更是醫藥專利侵權訴訟中常被侵害的熱點之一。由此可知，醫藥化學構造有一定程度的重要性。

其中，前列腺癌藥物的化學構造更鮮有人探討，因此，本文藉由Sanofi-Aventis U.S., LLC v. Dr. Reddy's Laboratories, Inc. (Fed. Cir. 2019)案件[1]來探討前列腺癌藥物化學構造的顯而易見性。

本案的案件背景為被告瑞迪博士 (Dr. Reddy's Laboratories) 公司因為向FDA提出了Jevtana®的學名藥許可之簡易新藥上市程序，原告Sanofi -Aventis藥廠於是向美國紐澤西州(the District of New Jersey)的地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告瑞迪博士公司侵害了系爭專利。被告瑞迪博士公司提出許多的主張，其中的一項為系爭專利 ('170專利) 的申請專利範圍第1項及第2項具有顯而易見性，但地方法院認為系爭專利的申請專利範圍第1項及第2項有效，被告瑞迪博士公司不服，因此提出上訴。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

前列腺癌與其治療藥物

前列腺是男性特有的構造，位於恥骨聯合 (symphysis pubis) 的後面，膀胱的下方。前列腺可細分為三個區域，中央區 (central zone)、內移形區 (transition zone) 與周邊區域 (peripheral zone) (詳見圖1)。而前列腺癌，顧名思義就是前列腺的癌症，前列腺癌常見的型態是腺癌，最常發生於前列腺的周邊區域[2]。

目前治療前列腺癌的藥物主要是以雄性激素或雄性激素的接受器 (androgen receptor) 為主，例如flutamide、bicalutamide與nilutamide等，在臨床上用於前列腺癌的治療，都是屬於可以抑制雄性激素接受器的藥物[3]。但是，前列腺癌有著嚴重的抗藥性，也就是說，治療後常見到前列腺癌再次復發，且會變得比之前更難治療。

Paclitaxel、docetaxel與cabazitaxel屬於一種紫杉醇類 (一種植物) 的相關藥物 (taxane drug)，可用來治療癌症，作用方式是以抑制癌症細胞生長週期，減少癌症細胞有絲分裂來達到治療的效果[4]。其中，特別的是cabazitaxel可以用於治療有抗藥性的前列腺癌。

圖1.  前列腺構造圖

圖片來源：https://www.surgery.cuhk.edu.hk/shho-urology-centre/health-benign-prostatic-hyperplasia.asp

本案系爭專利與主要化學構造

本案系爭專利有兩件，美國專利5,847,170號以及8,927,592號（'170專利與'592專利）[5]。Sanofi -Aventis藥廠是此專利的專利權人。主要的藥物化學構造爭議發生於'170專利，該專利之申請專利範圍總共有22項，其中的第1項及第2項與本案有關，列出如下：

1. 4.alph a.-Acetoxy-2.alpha.-benzoyloxy-5.beta.,20-epoxy-1.beta.-hydroxy-7.beta.,10. beta.-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13.alpha.-yl(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylami no-2-hydroxy-3-phenylpropionate (圖2).

2. A pharmaceutical composition comprising at least the product according to claim 1 in combination with one or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants and optionally one or more compatible and pharmacologically active compounds.

申請專利範圍第1項是紫杉醇類藥物cabazitaxel的化學構造 (圖2)。申請專利範圍第2項則是使用申請專利範圍第1項的cabazitaxel作為醫藥組成。Cabazitaxel的相關產品為Jevtana®，於2010年在美國由食品藥物管理局 (FDA) 核准上市。

目前市面上的紫杉醇類藥物並不多，1992年時最早由FDA核准的紫杉醇類藥物為paclitaxel (圖3)，1996年出現第二個FDA核准的紫杉醇類藥物docetaxel (圖4)，接著經過近14年後才有cabazitaxel的出現。

與cabazitaxel的化學構造相似者為docetaxel，兩者在圖2的兩個畫圈處有所差異，兩個畫圈的位置分別是碳上的第7位置及碳上的第10位置 (後續使用C7及C10位置稱呼)，cabazitaxel在C7及C10位置是以methoxy groups (-OCH₃)作為取代基，而docetaxel在C7及C10位置則是以hydroxyl groups (-OH)作為取代基。

圖2. 4.alph a.-Acetoxy-2.alpha.-benzoyloxy-5.beta.,20-epoxy-1.beta.-hydroxy-7.beta.,10. beta.-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13.alpha.-yl(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylami no-2-hydroxy-3-phenylpropionate構造圖

圖片來源：判決書
註：cabazitaxel構造中，兩個畫圈處的位置分別是碳上的第7位置及碳上的第10位置，在這兩個位置是以methoxy groups (-OCH₃)作為取代基

圖3. paclitaxel構造圖

圖片來源：維基百科

圖4.docetaxel構造圖

圖片來源：判決書
註：docetaxel構造中，對應圖2的兩個畫圈處是以hydroxyl groups (-OH)作為取代基

本案相關先前技術

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告瑞迪博士公司 (Dr. Reddy's Laboratories) 提出了一些先前技術，其中，具有代表性的先前技術列出於下：

● 1994年的Commerçon期刊發表中，發現了在紫杉醇類藥物上許多碳上的位置較適合作進一步的修改，例如C3'、C7、C9及C10等位置。在某些條件之下，C2'位置也可能會是考慮修改的位置。

● 1994年的歐洲專利申請案0639577(Golik專利)[6]中，使用了methylthiomethoxy groups修改了紫杉醇類藥物上的C7位置，發現在癌症細胞株的實驗中，相較於paclitaxel與docetaxel，有不錯的抗癌活性。

● 1994年的Ojima期刊發表中，發現了使用特定取代基修改C3'位置，相較於paclitaxel與docetaxel，可在癌症細胞株的實驗中獲得較不錯的抗癌活性。

爭議點

● 是否有動機修改docetaxel？
上訴時，上訴人瑞迪博士公司爭議地方法院錯誤認定所屬領域中具通常技術之人缺乏動機修改docetaxel。但上訴法院認為無法藉由上訴人所提出的先前技術中，認定所屬領域中具通常技術之人會需要進一步修改docetaxel。

● 是否有動機修改docetaxel上的C7位置及C10位置？
上訴人瑞迪博士公司爭議地方法院錯誤認定所屬領域中具通常技術之人無法修改C7位置與C10位置。此部分，上訴法院說明，即便認為所屬領域中具通常技術之人會進一步修改docetaxel，上訴人仍無法提出同時修改C7位置與C10位置的動機，因為先前技術中，Commerçon期刊發表提及修改C3'、C7、C9及C10等位置、Golik專利只提及修改紫杉醇類藥物上的C7位置，而Ojima期刊發表只提及修改C3'位置，故所屬領域中具通常技術之人沒有同時修改C7位置與C10位置的動機。

● 是否以methoxy groups修改docetaxel上的C7位置及C10位置？
上訴人瑞迪博士公司爭議地方法院錯誤認定所屬領域中具通常技術之人不會採用以methoxy groups作為取代基修改docetaxel上的C7位置及C10位置。此部分，上訴法院認為上訴人未能證明methoxy groups與其他取代基具有相似效果，例如Golik專利使用了methylthiomethoxy groups修改了紫杉醇類藥物上的C7位置，但上訴人未能證明methoxy groups與methylthiomethoxy groups有相似效果，故上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人不會以methoxy groups修改docetaxel上的C7位置及C10位置。

商業上的成功

上訴人瑞迪博士公司爭議地方法院錯誤認定其所提出的其他輔助判斷標準未能使系爭專利係顯而易見。上訴人提出系爭專利當時有許多研發團隊已在進行紫杉醇類藥物的研發。但上訴法院認為，於當時，世界上的確有許多研究團隊都以紫杉醇類藥物作修改希望能得到更好的治療效果，可是僅有原告Sanofi -Aventis藥廠成功研發出cabazitaxel，是相較於docetaxel具有更好的治療效果者，且進一步獲得了FDA核准上市。上市後，cabazitaxel又獲得了商業上的成功。

最終，上訴法院仍舊維持地區法院對於係爭專利之申請專利範圍第1項及第2項有效之決定。

小結

在本案判決中，我們可以發現到雖然docetaxel與cabazitaxel的構造十分相近，只有兩處methoxy groups與hydroxyl groups的差別，但是卻都不被認為可以直接藉由docetaxel來修改而完成cabazitaxel。

探討其中的主要原因是先前技術中，並沒有「同時」且「只有」修改C7位置與C10位置的文獻，更不用說是不是使用methoxy groups來修改。因為缺乏修改C7位置與C10位置的文獻，使得所屬領域中具通常技術之人要在眾多的構造位置上選擇到這兩個特定位置有其困難度。

且由於許多研究團隊都未能研發出新的紫杉醇類藥物，僅有Sanofi -Aventis藥廠成功研發出cabazitaxel，且還獲得了商業上的成功。故最終被上訴法院認為所屬領域中具通常技術之人是不會利用docetaxel的構造來完成cabazitaxel。

我國專利審查基準

於我國的專利審查基準中，發明專利需要有進步性，而在肯定進步性之因素當中，有著輔助性判斷因素。當審查人員審查發明專利之進步性時，若專利申請人於申請時或申請過程中提供輔助性判斷因素的證明資料，主張申請專利之發明有進步性時，審查人員應一併審酌[7]。

而輔助性判斷因素當中的其中一種與本文相同，即「發明獲得商業上的成功」。發明獲得商業上的成功，如果是由該發明之技術特徵所直接導致，而非因其他因素如銷售技巧或廣告宣傳所造成者，則可判斷具有肯定進步性之因素[8]。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

Facebook 在北美智權報粉絲團上追踪我們