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思覺失調症 (Schizophrenia) 屬於一種中樞異常的疾病，其表現的方式非常多元，如：思考方面、情感方面、行為方面等。思覺失調症主要發生於20-30歲，且沒有性別與種族上的差異。探究此疾病發生的原因可能與基因遺傳及神經傳遞物質多巴胺 (dopamine) 相關[2]。

思覺失調症的主要症狀可分為正向症狀與負向症狀，而治療藥物也分治療正向症狀的典型 (typical) 藥物，及治療正向症狀與負向症狀的非典性 (atypical) 藥物。治療正向症狀的典型藥物以阻斷多巴胺接受器為其主要機制，而治療正向症狀與負向症狀的非典性藥物則是以阻斷多種不同接受器為其主要機制[3]，例如olanzapine正是屬於治療思覺失調症的非典性藥物。

本案系爭專利為美國專利第5,229,382號 ('382專利)[4]，此專利的專利權人是ELI LILLY藥廠。系爭專利之申請專利範圍總共有15項，其中的第1項至第3項、第7項、第8項及第15項與本案有關，列出如下：

1. 2-Methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine (附圖1.), or an acid addition salt thereof.

圖1. 2-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine構造圖

圖片來源：專利說明書

圖1中的2-Methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine構造於本案件中又稱為olanzapine，相關產品為Zyprexa®，醫療上是一種思覺失調症的治療藥物，可使用於正向症狀與負向症狀的治療，而被歸類為非典性藥物。於1996年在美國由食品藥物管理局 (FDA) 核准上市。

2. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier therefor.

3. A pharmaceutical composition in capsule or tablet form comprising from 2.5 to 5 mg of the compound of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier therefor.

申請專利範圍第2項與第3項都屬於一種藥物組成，組成中都會使用到第1項中的olanzapine構造。

7. A method of claim 5 for treating an animal, including a human, suffering from or susceptible to schizophrenia.

申請專利範圍第7項附屬於第5項，第5項附屬於第4項，第4項是使用olanzapine構造來做治療。所以，申請專利範圍第7項也會與olanzapine構造相關。

8. A method of claim 7 wherein the effective amount is from 0.1 to 20 mg per day of 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, or a pharmaceutically acceptable acid addition solution salt thereof.

15. A pharmaceutical composition in capsule or tablet form comprising from 0.1 to 20 mg of the compound of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier therefor.

由上面的申請專利範圍第1至3項、第7項、第8項及第15項可知，全部皆與olanzapine構造有關。

為了挑戰系爭專利申請專利範圍的顯而易見性，使系爭專利申請專利範圍無效，本案的被告Zenith Goldline藥廠提出了一些先前技術，其中，最具有代表性的先前技術是美國專利4,115,574號 ('574專利)，列出其重點部分如下：

'574專利中公開了非常多的化學構造，構造與olanzapine比較有關的有三個，包含有ethyl olanzapine、flumezapine、ethyl flumezapine等三個構造，且'574專利中內容的部分，最主要提到對於化學構造之中具有鹵素的喜愛。

鹵素指的是在化學元素週期表中的7A族，分別有氟(fluorine atom)、氯(chlorine atom)、溴、碘、砈等元素(附圖2中黃色區域)。'574專利中也公開了這些鹵素(氟原子與氯原子)和氫原子(hydrogen atom)有著不同的化學特性(氫原子位於1A族類最上方，附圖2中紅色區域最上方單獨為綠色者)。

'574專利中公開了ethyl olanzapine的化學構造，而olanzapine與ethyl olanzapine的差異之處是ethyl olanzapine多了ethyl group的部分，而olanzapine則是methyl group (圖3)。

ethyl olanzapine具有ethyl group的部分(-CH2CH3)，而olanzapine則是具有methyl group(-CH3)。

'574專利中公開了flumezapine的化學構造，而olanzapine與flumezapine的差異之處是flumezapine多了氟原子的部分(圖中的F)，而olanzapine則無氟原子，而是氫原子 (圖4)。

flumezapine具有氟原子的部分 (圖4中的F)，而olanzapine則無氟原子，而是具有氫原子。

'574專利中公開了ethyl flumezapine的化學構造，而olanzapine與ethyl flumezapine的差異之處是ethyl flumezapine多了氟原子的部分(圖中的F)與ethyl group的部分，而olanzapine則無氟原子而是氫原子，無ethyl group而是methyl group (圖5)。

ethyl flumezapine具有氟原子的部分( 圖5中的F) 與ethyl group (-CH2CH3) 的部分，而olanzapine則無氟原子而是氫原子，無ethyl group而是methyl group(-CH3)。

被告Zenith Goldline藥廠因為向FDA提出了Zyprexa®的學名藥許可之簡易新藥上市程序，原告ELI LILLY藥廠於是向美國印第安納南區 (the Southern District of Indiana) 的地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告Zenith Goldline藥廠侵害了系爭專利，被告Zenith Goldline藥廠提出許多的主張，其中的一項主張為系爭專利的申請專利範圍具有顯而易見性。然而，地方法院認為系爭專利的申請專利範圍有效，被告Zenith Goldline藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

上訴人Zenith Goldline藥廠爭執ethyl olanzapine可以作為olanzapine的先驅化合物。地方法院則認為，雖然'574專利中公開了ethyl olanzapine的構造，但'574專利中最主要提到的內容是對於具有鹵素構造的喜愛，例如像氟原子與氯原子，這些鹵素 (氟原子與氯原子) 和氫原子有著不同的化學特性。

上訴法院也認為當時的先前技術所喜好的是鹵素而不是氫原子，所以，所屬領域中具通常技術之人會認為先前技術對於olanzapine所使用的氫原子存有著相反的指引。而且也不會將ethyl group的部分改變為methyl group。

因此，是否選擇ethyl olanzapine為先驅化合物的結論是：所屬領域中具通常技術之人是不會選擇以ethyl olanzapine來發展成為olanzapine的。

上訴人Zenith Goldline藥廠表示可由flumezapine中除去氟原子來換成氫原子。但是，地方法院認為無先前技術指示到移除氟原子，而且也沒有先前技術公開flumezapine具有毒性，所屬領域中具通常技術之人不會認為需要使用氫原子來替換氟原子。上訴法院也做出如此的認定。

因此，是否選擇flumezapine為先驅化合物的結論是：所屬領域中具通常技術之人也是不會選擇以flumezapine來發展成為olanzapine的。

上訴人Zenith Goldline藥廠爭執ethyl flumezapine可以作為olanzapine的先驅化合物。地方法院認為，'574專利中提到的內容是對於具有鹵素構造的喜愛，且認為有著氟原子的ethyl flumezapine較具有特別的活性，因此，所屬領域中具通常技術之人是不會將氟原子替換成氫原子的。此部分，上訴法院也認為如此。

因此，是否選擇ethyl flumezapine為先驅化合物的結論是：所屬領域中具通常技術之人也是不會選擇以ethyl flumezapine來發展成為olanzapine的。

在本案判決中，我們可以發現到，'574專利中所公開的ethyl olanzapine、ethyl flumezapine、flumezapine三個構造與olanzapine非常相近，幾乎都只有一處的差別，但是卻都不被認為可以被所屬領域中具通常技術之人當作是olanzapine的先驅化合物。

探討其中的主要原因是，先前技術當時候喜好的是有鹵素 (氟原子與氯原子) 的構造，所以，是不會將有鹵素構造的部分替換成氫原子。

因此，即便在醫藥化學構造之中結構如何相近，例如本案件中大多數都只有一處的差異，但主要考量的部分還是當時先前技術的喜好，如果喜好的是像本案中的鹵素，則不會無理由地將具有鹵素的化合物構造替換掉來做為沒有鹵素構造化合物的先驅化合物。

Eli Lilly and Co. v. Zenith Goldline Pharmaceuticals, Inc. 471 F.3d 1369 (Fed. Cir.2006).
衛生福利部屏東醫院，認識思覺失調症，頁1，104年03月。
郭熙，藥理學，高點文化，頁3-22，2021年3版。
US 5229382