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本案 (Otsuka Pharm. Co., Ltd. v. Sandoz, Inc. (Fed. Cir. 2012) 案[1]) 系爭專利是美國專利第5,006,528號 ('528專利)，專利權人為Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (大塚公司)。'528專利請求項12的專利範圍是使用其化學名稱的aripiprazole。請求項16的專利範圍是「一用於治療精神分裂症的醫藥組成物，包含作為活性成分的carbostyril化合物…」，而請求項17的專利範圍是「該請求項16所述的醫藥組成物，其中該carbostyril化合物」是aripiprazole。請求項23，在'528專利的複審 (re-examination) 期間加入的，其專利範圍是一治療精神分裂症的方法，包含施用一醫藥組成物，其中含有作為活性成分的aripiprazole。

Aripiprazole的化學名稱為7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]- butoxy}-3,4- dihydrocarbostyril並具有以下化學結構：

Aripiprazole是一種「carbostyril衍生物」，即其化學結構包含一個quinolinone稠環 (在上面的結構中標記為「3,4-dihydrocarbostyril」)。Aripiprazole的carbostyril環被稱為「3,4-dihydro」，是因為它在3和4位上均連接有兩個氫原子 (在上面的結構中未顯示)，同時在這兩個碳原子之間具有單鍵。相反地，「carbostyril」部分在3和4位上均僅具有一個氫原子，而在碳原子之間是雙鍵結構。研究人員將這兩種變異體都稱為「carbostyril衍生物」。與aripiprazole的carbostyril核心第7位置上相連的是由1個氧原子與4個methylene (–CH2–) 單元所組成的「butoxy連接基」。相反地，「propoxy連接基」是由1個氧原子與僅3個methylene單元所組成。與aripiprazole的butoxy連接基相連的是piperazine環和phenyl環。Aripiprazole的末端phenyl環是「2,3-dichloro」取代，這意味著它具有連接到2和3位的氯原子。

Aripiprazole是大塚公司銷售的抗精神病藥物Abilify®的活性成分。Abilify®於2002年獲得FDA許可並上市用於治療精神分裂症、躁鬱症、兒童的自閉性疾患伴隨之急躁易怒以及作為憂鬱症之輔助治療。Abilify®已取得商業上的成功；自2005年以來，其年銷售額已超過10億美元，2009年的銷售額為33億美元。

精神分裂症是一種使人衰弱的精神疾病，約占總人口的百分之一。儘管進行了廣泛的研究，但精神分裂症的原因、機制和病因 (etiology) 仍然未知。精神分裂症患者患有正性症狀、負性症狀和認知缺陷。正性症狀包括幻覺和妄想。負性症狀包括平板情感 (flat affect)、言語貧乏、無法感受愉悅 (inability to experience pleasure)、缺乏建立關係的慾望以及缺乏動機。

治療精神分裂症的藥物稱為抗精神病藥 (antipsychotics)。1950年代初偶然發現了第一種抗精神病藥物chlorpromazine。隨後的研究揭示，chlorpromazine的抗精神病特性是由於其對大腦中的多巴胺受體的拮抗作用 (阻斷)。這一發現導致了其他「典型」抗精神病藥的發展，這些抗精神病藥可以治療正性症狀，但不能治療負性症狀，且具有許多有問題的副作用，包括錐體外症候群 (EPS)、遲發性運動障礙、泌乳素升高 (高泌乳素血症) 和血壓突然下降 (姿勢性低血壓)。美國食品藥物管理局 (FDA) 上次於1975年許可了一種典型的抗精神病藥。儘管它們有缺點，今天仍然使用典型的抗精神病藥。

研究人員於1960年代初發現了clozapine。Clozapine是第一種「非典型」抗精神病藥，因為它引起EPS的傾向減弱，可用於治療精神分裂症的正性和負性症狀。然而，Clozapine具有嚴重的潛在負作用，包括姿勢性低血壓、frank低血壓和顆粒性白血球缺乏症 (顆粒性白血球缺乏症可能會導致死亡)。由於這些副作用，clozapine從1970年代的臨床試驗中撤出，促使科學家尋求一種在療效方面與clozapine相似的非典型抗精神病藥，但缺乏其毒性和副作用。然而，研究人員的努力基本上沒有成功，FDA在1976年至1989年間沒有許可任何新的抗精神病藥物。FDA最終於1990年許可了clozapine，但僅用於經嚴格血液測試的難治性 (treatment-resistant) 或治療不耐受的 (treatment-intolerant) 患者。

FDA在1994年許可了risperidone，這是第一個後clozapine非典型抗精神病藥。從那以後，FDA許可了其他七種非典型抗精神病藥：olanzapine (1996)；quetiapine (1997)；ziprasidone (2001)；aripiprazole (2002)；paliperidone (2007)；asenapine (2009)和iloperidone (2009)。儘管clozapine仍然是療效的「黃金標準」，但其他非典型抗精神病藥被認為至少與典型抗精神病藥一樣可有效治療正性症狀，同時還可治療負性症狀和減少EPS負作用。每個FDA許可的非典型抗精神病藥都具有與clozapine或risperidone有關的化學結構，唯一的例外是aripiprazole。

被告SANDOZ等對FDA提出簡易新藥申請之後，專利權人即對被告等提出專利侵權訴訟，被告承認其簡易新藥申請構成了文義侵權，但其基於先前技術主張顯而易見性和顯而易見型雙重專利，抗辯系爭專利無效。

挑戰系爭專利的先前技術包含大塚公司較早的美國專利第4,734,416號 ('416專利)、該專利的共同發明人之一中川量之博士在'416專利審查期間提交的聲明 (中川聲明)、'416專利的外國對應案：德國專利第2,912,105號 (DE '105專利) 和瑞典專利公開第434,945號 (SE '945申請案)、Murasaki文章[2]。

對於特定的先前技術化合物，新化學化合物是否會是表面上顯而易見的通常需要通過二部調查 (two-part inquiry)。首先，法院要確定具通常技藝的化學家是否會選擇所主張的先前技術化合物作為先導化合物或起點，以進行進一步的開發工作。[3]先導化合物是「在先前技術中最有希望進行修飾以改善其…活性並獲得具有更好活性化合物之化合物」。[4]

在確定化學家是否會選擇一先前技術化合物作為先導地位時，分析以該化合物相關性質的證據為指導。[5]這些性質可能包括正性屬性，諸如活性和效價；[6]不良反應，諸如毒性；[7]以及其他相關特徵。[8]缺乏基於此類先前技術證據的理由或動機，僅僅先前技術化合物和專利化合物之間結構的相似性並不會教示先導化合物的選擇。[9]

分析中的第二個調查是，先前技術是否會向該領域中具有通常技藝者提供理由或動機來修飾先導化合物而會有成功製備專利化合物的合理預期。[10]

與顯而易見性調查彈性的本質一致，修飾先導化合物的理由或動機可來自任何數量的來源，且在先前技術中不必一定是明確的。[11]同樣，相關的性質指導了分析，因為「先導化合物具有有希望的有用性質，這使化學家有動機製備結構上相似的化合物」。[12]「根據先前技術整體，顯示專利化合物和先前技術化合物具有『緊密的關係以產生預期』，新化合物將具有與舊化合物『相似的性質』，就足夠了」。[13]

第一個被告所主張的先導化合物是7-[4-(4-phenylpiperazinyl)-butoxy]-3,4- dihydrocarbostyril，其化學結構如下：

圖2. 7-[4-(4-phenylpiperazinyl)-butoxy]-3,4- dihydrocarbostyril化學結構

圖片來源：判決書

當事人將此化合物稱為「未取代的butoxy」，因為其phenyl環 (最右側) 未被取代，且具有一個butoxy連接基，將其carbostyril核心的第7位置連接到其piperazine環。

'416專利揭露了「具有抗組織胺作用和中樞神經控制作用的carbostyril衍生物可用作抗組織胺劑或中樞神經控制劑」。該專利進一步揭露該化合物：

可用於中樞神經控制劑，諸如中樞肌肉鬆弛劑、睡眠誘導劑、術前藥物、抗精神分裂劑、鎮靜劑、抗焦慮藥物、抗躁鬱症精神病劑 (anti-manic depressive psychosis agents)、退熱劑、鎮痛劑和降壓藥 (depressors)，但無副作用諸如常規中樞神經控制劑存在的口渴的感覺、便祕、心搏過速 (tachycordia)、巴金森氏症和/或延遲運動障礙。

'416專利請求項13的專利範圍是使用其化學名稱的未取代的butoxy。請求項50的專利範圍是「在哺乳動物中產生抗組織胺作用的方法，包括對哺乳動物施用一含有適量carbostyril衍生物的醫藥組成物以產生該抗組織胺作用的步驟」，其中該衍生物具有通用化學式，而請求項116的專利範圍是「該請求項50所述的方法，其中carbostyril衍生物係選自」由9種特定carbostyril衍生物 (包括未取代的butoxy) 所組成的群組。

然而，先前技術'416專利的請求項明確地將未取代的butoxy揭露為產生抗組織胺作用。該領域中具有通常技藝者不會將'416專利的潛在中樞神經系統控制作用的「冗長的細目清單」理解為意味著'416專利所揭露的每一個carbostyril衍生物都是潛在的抗精神病藥。

中川聲明提供了9種carbostyril衍生物測試化合物和兩種先前技術參考化合物的小鼠跳躍測試數據。化合物的效價 (potency) 以毫克/公斤為單位的有效劑量 (ED50) 值表示，其中較低的值表示在小鼠跳躍測試中效價較高。下表總結了測試化合物的數據。

在中川聲明提供的小鼠跳躍數據的九種carbostyril測試化合物中，未取代的butoxy次於其他四種測試化合物，因此「僅具有中等效價」。值得注意的是，四種更有效力的測試化合物都是propoxy連接的，包括化合物44，其ED50為0.53毫克/公斤，「是到目前為止測試最有效力的化合物」。該化合物與aripiprazole不同，在其carbostyril核心的第5位置有一個propoxy連接基，在其phenyl環上有一個2-ethoxy取代基。中川聲明會教示具通常技藝者選擇5-linked propoxy carbostyril衍生物作為先導化合物 (比較5-linked unsubstituted propoxy的ED50值為2.1和7-linked unsubstituted propoxy的ED50值為9.3，並發現該「顯著」差異「會教示熟悉技藝的技術人員5-linked propoxy化合物優於7-linked propoxy化合物」)。

因此，'416專利和中川聲明均不支持被告的以下立場：具通常技藝者會選擇先前技術中未取代的butoxy化合物作為進一步進行抗精神病藥物研究的先導化合物。

第二個所主張的先導化合物是化學名稱為7-{3-[4-(2,3-dichlorophenyl)- 1-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril的carbostyril衍生物，其化學結構如下所示：

圖3. 7-{3-[4-(2,3-dichlorophenyl)- 1-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril化學結構

圖片來源：判決書

當事人將此化合物稱為「2,3-dichloro propoxy」，因為其phenyl環的第2和第3位置被氯原子取代，並具有連接其carbostyril核心及其piperazine環的propoxy連接基。兩個先前技術大塚公司的'416專利的外國對應案中揭露了2,3-dichloro propoxy：德國專利第2,912,105號 (DE '105專利) 和瑞典專利公開第434,945號 (SE '945申請案)。就像'416專利一樣，SE '945申請案教示其carbostyril衍生物「可用作抗組織胺藥或在中樞神經系統中具有調節作用的藥劑」，並揭露了後一類藥劑的許多實例：

因此，根據本發明的化合物可用作控制中樞神經系統的手段而作為肌肉鬆弛劑、睡眠劑、術前藥物、抗精神分裂劑、鎮靜劑、抗焦慮藥物、躁鬱症精神病藥物 (drugs for manic-depressive psychosis)、退熱劑、鎮痛劑和「降壓藥 (depressors)」，但無副作用諸如常規中樞神經控制劑存在的口渴的感覺、便祕、心搏過速 (tachycordia)、巴金森氏症和/或延遲運動障礙，這些副作用是由作用於中樞神經系統的常規藥劑所表現出來的。

SE '945申請案「揭露了數十種carbostyril化合物」，而2,3-dichloro propoxy「僅是Example 134中揭露的96種不同化合物之一」。DE '105專利「與SE '945申請案實質相同，除了DE '105專利沒有提及任何潛在的抗精神病活性之外」。

SE '945申請案將2,3-dichloro propoxy化合物列為「潛在中樞神經系統控制活性的廣泛清單中數百種可能有用的例子之一」，且未能將2,3-dichloro propoxy與抗精神病活性的任何有意義的建議聯繫在一起。

最後一個被主張的先導化合物是OPC-4392。這個carbostyril衍生物具有以下結構，2,3-dimethyl取代的phenyl環、propoxy連接基和在第3、4位置上含有雙鍵的carbostyril環：

OPC-4392是大塚公司開發的化合物，1987年公開的一篇先前技術將OPC-4392描述為「一個全新化合物，正在開發的抗精神病藥」。[14] Murasaki 1987文章進一步指出「抗精神病作用不強，但活化作用的強度卻很突出」，「觀察到的負性症狀得到了改善」，以及「錐體外障礙 (extra-pyramidal disturbances)極弱」。同一位作者於1988年1月發表的先前技術刊物指出，OPC-4392「預期具有不同於常規抗精神病藥物 (諸如chlorpromazine) 的某些有益作用」。[15]儘管該文章指出，OPC-4392「預期具有比同類常規藥物更少的副作用」，但它還報導了接受5毫克劑量OPC-4392的受試者「經歷了失眠、蹣跚、虛弱、易疲勞、頭部沉重 (heavy headedness)、缺乏動力和注意力不集中，這些都非常嚴重，以至於他們無法進行日常工作」。

法院認為，被告有選擇地依賴Murasaki 1987文章揭露的OPC-4392是一種「抗精神病藥物」，以及OPC-4392進入II期臨床試驗這一事實。然而，整體來說，先前技術反教示使用OPC-4392作為進一步的抗精神病研究的起點。例如，Murasaki 1987文章教示「OPC-4392的抗精神病作用不強」。基於該教示，再加上其他僅聚焦於OPC-4392對精神分裂症的負性症狀的影響之前技術紀錄，熟悉技藝的技術人員會得出以下結論，OPC-4392不能治療正性症狀。此外，Murasaki 1987文章教示「OPC-4392活化作用的強度很突出」，會是個「紅旗」，表明該藥物可能導致患者對自己的妄想和幻覺採取行動。另一篇先前技術參考文獻Murasaki 1988文章教示，即使以「非常低的劑量」，OPC-4392也會引起「嚴重的」副作用。法院的結論是，OPC-4392「被認為是失敗的，因為它不能治療精神分裂症的正性症狀，且在適度劑量 (modest doses) 沒有很好的耐受性」。因此該領域中具有通常技藝者不會選擇OPC-4392作為進一步進行抗精神病藥物研究的先導化合物。

即使假設有人會選擇OPC-4392作為先導化合物，法院也發現被告未能證明先前技術會指導人們進行將OPC-4392轉化為aripiprazole所需的各種修飾。這些修飾包括：(1) 將OPC-4392的carbostyril核心轉化為dihydrocarbostyril；(2) 將OPC-4392的propoxy連接基改為butoxy；以及 (3) 將OPC-4392的2-methyl和3-methyl基以2-chloro和3-chloro取代基取代。

先前技術沒有明確教示第一個先導化合物「未取代的butoxy」是潛在的抗精神病藥，且九種carbostyril測試化合物中，未取代的butoxy次於其他四種測試化合物。四種更有效力的測試化合物都是propoxy連接的，包括化合物44，其ED50為0.53毫克/公斤，「是到目前為止測試最有效力的化合物」，該化合物與aripiprazole不同。

先前技術將第二個先導化合物「2,3-dichloro propoxy」列為「潛在中樞神經系統控制活性的廣泛清單中數百種可能有用的例子之一」，且未能將2,3-dichloro propoxy與抗精神病活性的任何有意義的建議聯繫在一起。

儘管先前技術將最後一個先導化合物描述為「一個全新化合物，正在開發的抗精神病藥」，但也反教示了使用OPC-4392作為進一步的抗精神病研究的起點。例如，教示「OPC-4392的抗精神病作用不強」、OPC-4392不能治療正性症狀，以及即使以「非常低的劑量」，OPC-4392也會引起「嚴重的」副作用。因此該領域中具有通常技藝者不會選擇OPC-4392作為進一步進行抗精神病藥物研究的先導化合物。

即使假設有人會選擇OPC-4392作為先導化合物，法院也發現被告未能證明先前技術會指導人們進行將OPC-4392轉化為aripiprazole所需的各種修飾。

Otsuka Pharm. Co., Ltd. v. Sandoz, Inc., 678 F.3d 1280 (Fed. Cir. 2012)
Mitsukuni Murasaki, New Psycho-Neuro Agents, 16 Japanese J. Clinical Psychiatry 1515, 1517 (1987) (“Murasaki 1987”); Mitsukuni Murasaki, Phase 1 Study of a New Antipsychotic Drug, OPC-4392, 12 Progress Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 793, 802 (1988) (“Murasaki 1988”)
Eisai Co. v. Dr. Reddy's Labs., Ltd., 533 F.3d 1353, 1359 (Fed. Cir. 2008) (“KSR案後，化學化合物的顯而易見性表面證據通常仍從合理鑑定先導化合物開始。”)
Takeda Chem. Indus., Ltd. v. Al-phapharm Pty., Ltd., 492 F.3d 1350, 1357 (Fed. Cir. 2007)
See Eli Lilly, 471 F.3d at 1378; In re Lalu, 747 F.2d 703, 707 (Fed. Cir. 1984)
Altana, 566 F.3d at 1008; Eli Lilly, 471 F.3d at 1379; Yamanouchi, 231 F.3d at 1345
Takeda, 492 F.3d at 1358
see Eisai, 533 F.3d at 1358 (考慮先前技術化合物的親脂性和低分子量); Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc., 480 F.3d 1348, 1363 (Fed. Cir. 2007) (考慮先前技術生成鹽的酸之“強度、溶解度和其他已知的化學特徵”).
See Daiichi, 619 F.3d at 1354; In re Dillon, 919 F.2d 688, 692 (Fed. Cir. 1990) (en banc) (“通過結合參考文獻或其他方式證明專利標的和先前技術標的之間的結構相似性，而先前技術給出了製備專利組成物的理由或動機，從而產生了顯而易見性的表面證據。” (emphasis added)).
Takeda, 492 F.3d at 1357 (“在新化學化合物的案件中，仍然有必要確定會導致化學家以特定方式修飾已知化合物以建立新專利化合物的顯而易見性表面證據的一些理由。”); Pfizer, 480 F.3d at 1361 (“專利挑戰者必須以清楚且令人信服的證據證明，熟悉技藝的技術人員會有動機結合先前技術參考文獻的教示來實現該專利發明，且熟悉技藝的技術人員具有這麼做會成功的合理預期。”); Dillon, 919 F.2d at 692.
Eisai, 533 F.3d at 1357 (citing KSR, 550 U.S. at 415); Aventis Pharma Deutschland GmbH v. Lupin, Ltd., 499 F.3d 1293, 1301 (Fed. Cir. 2007).
Daiichi, 619 F.3d at 1354 (“先前技術中有效力和有希望的活性勝過單純的結構關係。”); see also Eli Lilly, 471 F.3d at 1378 (“化學化合物的可專利性部僅僅取決於結構的相似性。”); In re Stemniski, 444 F.2d 581, 586 (CCPA 1971).
Aventis, 499 F.3d at 1301 (quoting Dillon, 919 F.2d at 692); see also In re Wilder, 563 F.2d 457, 460 (CCPA 1977).
Mitsukuni Murasaki, New Psycho-Neuro Agents, 16 Japanese J. Clinical Psychiatry 1515, 1517 (1987) (“Murasaki 1987”)
Mitsukuni Murasaki, Phase 1 Study of a New Antipsychotic Drug, OPC-4392, 12 Progress Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 793, 802 (1988) (“Murasaki 1988”)