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Amgen的品牌藥Sensipar於2004年3月8日獲FDA (美國食品藥物管理局)[1] 許可，有效成分為cinacalcet hydrochloride，用於治療正在接受透析的慢性腎臟病成年患者之次發性副甲狀腺機能亢進，以及治療副甲狀腺癌、原發性與次發性副甲狀腺機能亢進患者之高血鈣症。2018年的銷售額達到17.74億美元[2]。2008年6月就有首家廠商以Paragraph IV申請ANDA[3] (簡易新藥申請)，截至2018年底共有22家廠商以Paragraph IV申請ANDA，其中包含Amneal、Piramal、Watson和Zydus[4]。

系爭專利為美國第9,375,405號專利(’405專利)，表列在FDA橘皮書，將於2026年9月22日到期，決定性的系爭專利範圍為請求項1。

A pharmaceutical composition comprising:
(a) from about 10% to about 40% by weight of cinacalcet HCl in an amount of from about 20 mg to about 100 mg;
(b) from about 45% to about 85% by weight of a diluents(稀釋劑) selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, starch, dicalcium phosphate, lactose, sorbitol, mannitol, sucrose, methyl dextrins, and mixtures thereof,
(c) from about 1% to about 5% by weight of at least one binder(黏合劑) selected from the group consisting of povidone, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose, and mixtures thereof; and
(d) from about 1% to 10% by weight of at least one disintegrant(崩解劑) selected from the group consisting of crospovid[o]ne, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, and mixtures thereof,
wherein the percentage by weight is relative to the total weight of the composition, and wherein the composition is for the treatment of at least one of hyperparathyroidism, hyperphosphonia, hypercalcemia, and elevated calcium phosphorus product.

binder和disintegrant的馬庫西群組(Markush groups)之專利範圍解釋是關鍵議題。解釋請求項時，應依請求項中所載連接詞之類型確定請求項界定之範圍。

連接詞之類型有開放式、封閉式、半開放式及其他表達方式。開放式連接詞係表示元件、成分或步驟之組合中不排除請求項未記載的元件、成分或步驟，如「包含」、「包括」 (comprising、containing、including) 等。封閉式連接詞係表示元件、成分或步驟之組合中僅包含請求項記載之元件、成分或步驟，如「由……組成」(consisting of) 等。半開放式連接詞則介於開放式與封閉式連接詞之間，係表示元件、成分或步驟之組合中，不排除實質上不會改變申請專利之發明的基本及新穎特性 (basic and novel characteristics) 之其他元件、成分或步驟，如「基本上(或主要、實質上)由……組成」(consisting essentially of、consisting substantially of) 等。

就開放式連接詞而言，若申請專利範圍之技術特徵「包括Ａ、Ｂ、Ｃ」，而待鑑定對象對應之元件、成分、步驟或其結合關係為「Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ」，則應判斷待鑑定對象符合「文義讀取」(參見表1-1)。

就封閉式連接詞而言，若申請專利範圍之技術特徵「由Ａ、Ｂ、Ｃ組成」，而待鑑定對象對應者為「由Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ所組成」，則應判斷待鑑定對象不符合「文義讀取」(參見表1-2)

馬庫西式 (Markush Type) 是一種申請專利範圍的撰寫方式，用以將屬於同一群組的許多組成包含在同一項的申請專利範圍請求項內，其通常是以「選自於由A、B 以及C 所組成的群組」(“selected from the group consisting of A, B and C”)的形式表達[5]。當專利元件範圍太廣或不明確時，馬庫西形式請求項可用來克服可專利性的審查。

DELAWARE聯邦地院將binder和disintegrant的馬庫西群組解釋為「封閉於未列舉的 (closed to unrecited) binders和disintegrants」。即「如果被告的ANDA產品包含未列舉的binder或disintegrant，則不會有文義侵權」。

Amneal首先主張，Opadry不是hydroxypropyl methylcellulose [HPMC]。HPMC是單一分子，而Opadry是三種不同化學成分的分子分散體：HPMC、polyethylene glycol [PEG] 400和PEG 8000。HPMC主要通過黏附 (adhesion) 黏合，而Opadry主要通過內聚 (cohesion) 黏合。

HPMC通過將不同種類的粒子一起黏在外面 (從內部形成顆粒) 做為濕式造粒黏合劑[6]。Opadry通過散佈和將藥物和賦形劑粒子包圍在內(從外部形成顆粒)做為濕式造粒黏合劑[7]。Amneal接著主張，其使用的pregelatinized starch是做為disintegrant。crospovidone不能取代 pregelatinized starch的崩解功能。在錠劑製造中，成分可以在具有活性藥物的顆粒內部(intragranular)，也可以在顆粒外部(extragranular)。Amneal使用pregelatinized starch作為intragranular disintegrant，而crospovidone作為extragranular disintegrant。因為crospovidone僅存在顆粒外部，所以不能達到顆粒的二次崩解作用而成為良好顆粒。為了選擇二次崩解劑 (secondary disintegrant)，Amneal測試了corn starch、pregelatinized starch和 crospovidone的顆粒內部使用。pregelatinized starch是設計穩健、立即釋放錠劑劑型之Cinacalcet Hydrochloride的二次崩解劑之最佳選擇。因為pregelatinized starch是未表列的disintegrant，所以Amneal沒有侵權請求項1的disintegrant限制。

Watson主張disintegrant使用low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC)，且L-HPC並不均等[8]於crospovidone，所以沒有侵權。

Piramal主張binder使用pregelatinized starch，基於審查歷史禁反言(prosecution history estoppel)禁止主張pregelatinized starch均等於povidone，所以沒有侵權。

Zydus主張所使用的pregelatinized starch有4.373%是作為binder而非diluent，但法官認為Zydus的專家證人意見不具說服力，所以侵權。

DELAWARE聯邦地院判決Amneal、Piramal和Watson未侵權，Zydus侵權。Amgen上訴地院對Amneal和Piramal的判決，Zydus交互上訴(cross-appeal)。

本文聚焦於，連接詞使用「comprising」，接著於組成要件使用連接詞「consisting of」的專利範圍應如何解釋。我們來看看聯幫巡迴上訴法院(CAFC)[9]怎麼說。

表2整理了上述4家廠商針對美國第9,375,405號專利請求項1之迴避策略。

關鍵問題是，「binder」或「disintegrant」的限制 (以馬庫西式寫成) 是否在申請專利範圍之組成物中排除其他binder和disintegrant。CAFC認為並沒有排除。

請求項記載了「至少一種(at least one)」binder或disintegrant是「選自由各種賦形劑所組成的集團(selected from the group consisting of)」。這些限制僅要求那些特定的binder或disintegrant符合指定的重量百分比，這與整體組成物包含其他binder或disintegrant並不矛盾。請求項的簡明用語　(plain language)　要求「至少一種」馬庫西成員，並不當然表示申請專利範圍之配方中僅有的binder和disintegrant是群組中所列的那些。CAFC沒有在說明書或審查歷史中發現得出不同結論的充分依據。

用語「comprising」是標準連接詞，用於清楚表示請求項並不排除其後所列的那些限制之外的成分或步驟的存在。binder和disintegrant限制的用語與在那些限制之外的binder和disintegrant的存在並不矛盾。Amgen使用連接詞「comprising」強化了此結論，那些限制用語最好被解釋為不排除這種額外的binder和disintegrant。因此，任選未記載於馬庫西群組中之額外的binder和disintegrant可以包含在申請專利範圍的配方中。

簡言之，本案涉及的請求項，使用連接詞「comprising」及其後限制元件之一項要求「由所列之馬庫西群組所組成(consists of)」的成分且該成分符合成分的限制要求。當被控產品包含了來自馬庫西群組的成分且該成分符合成分的限制要求時，就滿足了這樣的用語。是否存在功能類似於馬庫西群組限制中所確認的額外成分並不禁止侵權該請求項，除非在請求項用語中有進一步的依據或有其他內部證據排除這種額外成分的存在。本案沒有這樣的依據。

對於Amneal的產品，CAFC認為使用「Opadry」作為binder，Opadry是由HPMC、polyethylene glycol [PEG] 400和PEG 8000所組成的複合產品，Amneal的配方必定含有HPMC。只要Amneal的配方含有約1%到約5%的HPMC，不管是否存在PEG，該配方文義上符合請求項1的binder限制條件。因此發回地院重審。Piramal和Zydus則維持原判。

Amneal使用了比原廠更為複雜的技術來進行迴避設計，但卻因專利範圍解讀錯誤而最終吃了敗仗。

Food and Drug Administration
Amgen Reports Fourth Quarter And Full Year 2018 Financial Results, https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/01/amgen-reports-fourth-quarter-and-full-year-2018-financial-results/ (最後瀏覽2020-01-10)
美國的藥品專利連結制度，學名藥可透過簡易新藥申請(Abbreviated New Drug Application, ANDA)而無須進行臨床試驗來獲得許可。如果被仿製的品牌藥在稱為橘皮書(Orange Book)的「具療效相等性評估之許可藥品目錄(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)」上表列相關專利，學名藥申請人想在專利到期前獲得許可，必須在申請時提交Paragraph IV聲明該專利無效，或其學名藥沒有侵權該專利。以Paragraph IV申請ANDA會被視為專利侵權行為，新藥許可持有人可在收到通之後45天內提起侵權訴訟，訴訟使FDA自動啟動30個月暫停核發學名藥許可。
Amgen Inc. v. Amneal Pharm. LLC, 328 F. Supp. 3d 373 (D. Del. 2018) (“Decision”), Civ. No. 16-853-MSG, p. 10, 14-19, 22-27, 29-35, 38-42。
陳啟桐，解讀馬庫西形式(Markush Type)申請專利範圍，智慧財產月刊70 (93.10)，頁27。
HPMC acts as a wet granulation binder by sticking different types of particles together, forming a granule from the inside, out. Amgen Inc. v. Amneal Pharm. LLC, 328 F. Supp. 3d 373 (D. Del. 2018) (“Decision”), Civ. No. 16-853-MSG, p. 14
Opadry acts as a wet granulation binder by spreading and surrounding the drug and excipient particles, forming a granule from the outside, in. Amgen Inc. v. Amneal Pharm. LLC, 328 F. Supp. 3d 373 (D. Del. 2018) (“Decision”), Civ. No. 16-853-MSG, p. 15
如果被控產品在文義上與專利範圍不同，專利權人可主張被控產品對應之技術內容與系爭專利之請求項的技術特徵係以實質相同的方式(way)，執行實質相同的功能(function)，而能得到實質相同的結果(result)，兩者無實質差異而侵權。
Amgen Inc. v. Amneal Pharmaceuticals LLC (Fed. Cir. 2020), 2018-2414, 2019-1086, p. 17-19。