※本文為「CRISPR專利申請之爭議（一）」的第二部分
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上訴審所審酌證據包括原先PTAB審酌證據包括專家證人、該領域具有技術之人的聲明、先前技術發明人的聲明、以及先前失敗的經驗判斷相關證據如下：
- 專家證人Paul Simons 博士證詞
Paul的證詞證實原核系統和真核系統之間的差異，因此可導出CRISPR-Cas9 系統在真核細胞中的應用是無法被預測。他解釋說，CRISPR-Cas9系統的功能依賴Cas9蛋白適當的折疊。由於折疊對於 CRISPR-Cas9 系統尤為重要，因為 Cas9 蛋白在執行其功能時會發生結構的改變（conformational changes）。他進一步解釋，由於細胞條件的差異會導致蛋白質折疊的差異，而原核和真核細胞條件之間具有一些差異，這些差異將使CRISPR-Cas9在真核生物中的功能不可被預測，這細胞環境差異因素包括：細胞內溫度、各種離子的濃度、pH 值以及可能存在於一種型態細胞中，但不存在於另一種細胞中的其他分子的存在。
- 專家證人Simons 博士的證詞
另一位專家證人Simons 博士的證詞，指出與 CRISPR-Cas9 系統有關的其他問題，這些問題將導致該領域技藝之人（a skilled artisan）無法合理地期待，這項系統會在真核細胞中發揮作用。CRISPR-Cas9 系統依賴於兩種 RNA，crRNA和tracrRNA。而在真核細胞有核糖核酸酶（ribonucleases），它們並不存在於原核細胞中，而且這些核酸酶會切割 RNA分子。另外，真核細胞內還有降解雙鏈 RNA 的系統（degrade double-stranded RNA）。由於，CRISPR-Cas9 系統包含一段雙鏈 RNA，其中crRNA與tracrRNA結合，而在真核細胞中因有核糖核酸酶與降解雙鏈 RNA 的系統，增加CRISPR-Cas9 系統是否可以在真核細胞發揮作用的不確定性。 Simons 暗指，本領域的普通科技人員可能會擔心，鑒於人類基因組比典型細菌基因組更大等因素，CRISPR-Cas9系統如果在人類基因操作可能會導致過多的雙鏈DNA斷裂基因組。他指出，這些差異使得熟悉該技藝之人無法合理預期在真核細胞中成功應用CRISPR-Cas9系統。
- 發明人團隊過去文章等紀錄
在 2012 年 9 月的一篇文章中，加州大學的專家證人 Dana Carroll 博士已經認知，將 CRISPR-Cas9 系統應用於真核細胞的試驗過程，可能會出現的許多問題。其中包括 CRISPR-Cas9 可能被真核細胞中的核酸酶降解的可能性，以及其在真核細胞中的使用可能導致毒性。Carroll還指出，與原核 DNA 不同，真核DNA 存在於染色質複合體中，且DNA 被蛋白質結構所圍繞，這一事實引起了潛在的問題。Carroll認為「無法保證 Cas9 將有效地作用於染色質靶標（chromatin target），也無法保證所需的 DNA-RNA 混合體可以在這種情況下穩定。」因此認為CRISPR-Cas9 系統是否會在真核生物中發揮作用「仍有待觀察」，並且「只有將該系統應用於真核生物的試驗後，才能解決這些問題。”他的證詞提供該領域技藝之人認為在真核生物中實施 CRISPR-Cas9 系統可能會出現許多問題的實質證據，MIT認為該證詞表明熟悉該領域技藝之人缺乏對成功的合理預期。
- 發明人過往發言與聯繫紀錄
MIT也曾收到加州大學發明人所發出之聲明，發明人承認對 CRISPR-Cas9 系統在真核細胞中發揮作用表示懷疑並充滿挫敗感，並指出MIT團隊成功的重要性。加州大學其中一位發明人Jennifer Doudna博士承認在動物和人類中進行基因改造存在「巨大瓶頸」，且在加州大學研究發表後，她表示「我們在2012 年的論文取得了巨大成功，但存在一個問題，我們不確定 CRISPR/Cas9是否能在真核生物中發揮作用，」她還解釋說，CRISPR-Cas9 在人體細胞中發揮作用時遇到了「許多挫折」，她認為人體細胞的成功將是「一個重要的發現」。許多記錄中隱含，她的同事承認George Church’s的發展意義重大。當一位同事聯繫Doudna博士告知她 MIT團隊的成功時，她曾有這樣的表達：「CRISPR 在 [Broad 研究員] George Church 的手中變得非常出色。」MIA認為這一證據表明，熟悉該領域技藝之人對於真核細胞之成功，欠缺合理預期。
- 其他證據
MIT同時駁斥其他基因編輯系統的證據，MIT發現評估 CRISPR-Cas9 在真核細胞的成功是否有合理預期時，其中一些證據並不是特別有用。具體來說，例如現有技術的 TALEN 和鋅指核酸酶 （ZFN） 系統與 CRISPR-Cas9 不相似，因為它們起源於真核細胞，並且像Cre這樣的小型原核蛋白質系統的適應性無法導出對更大的CRISPR-Cas9複合體的成功預期。
二、EPO對於CRISPR專利案優先權主張之判斷
當加州大學與MIT，在美國針對二個CRISPR主要專利申請案的先後產生爭執時，在歐洲發生，MIT專利申請的優先權主張，則被EPO判定不合規定[1]。
MIT張峰研究團隊在美國申請臨時案，隨後透過PCT申請，申請歐洲專利。然而2018 年，EPO撤銷MIT大學的CRISPR 技術基礎專利[2]。MIT大學對EPO的決定上訴，最後，2020 年 1 月 16 日，EPO 的上訴委員會撤銷MIT的 CRISPR-Cas9 專利。
CRISPR/Broad 案，所涉及被撤銷的專利，共主張 12 個美國臨時申請案的優先權。在PCT的申請案，所主張優先權案均為美國臨時案，而並非所有臨時申請的申請人（或其權利繼承人）都被列為 PCT 申請人。其中一位臨時案的申請人洛克菲勒大學的教授並未出現在PCT的申請案中。其後，MIT也無法提供證據表明該教授在爭議專利的 PCT 申請提交日期之前將其權利轉讓給MIT或任何其他 PCT 申請人。在一審異議程序中，Opposition Division認為優先權主張無效。此一判定係基於 EPO 案例法，有效優先權主張前提是基於申請人的正式身份（formal status of the applicant），而不是對首次申請標的實質性權利。因此，PCT案申請人與其主張優先權案的申請人不同時，則該優先權主張無效。MIT因此對EPO決定上訴。上訴過程中，主要爭點如下：
「A和B是優先申請的申請人。A單獨為後續申請的申請人。即使 B 沒有向 A 轉讓任何優先權，優先權要求是否有效？」MIT認為答案是肯定，EPO上訴委員認為答案為否定。
MIT的論點是，EPO 判例法不符合 EPC 第 87 條和《巴黎公約》規定的優先權要求原則，MIT主張EPC 第 87 條規定的優先權要求應根據國家法律進行解釋。MIT指出，美國專利法與歐洲對於申請人的定義有很大歧異。根據美國專利法，申請人身份與發明人身份密切相關。發明人地位取決對發明所做的貢獻。因此，如果美國臨時申請公開了多項發明，則針對這些發明之一的後續第二次申請可能僅要求那些對第二次申請中也要求保護的發明做出貢獻的申請人/發明人的優先權。沒有做出這種貢獻的人則不應被命名為申請人。MIT和洛克菲勒大學就是否應將Professor Marraffini作為專利發明人的問題，於 2018 年 1 月的仲裁決定後，雙方同意洛克菲勒的 Luciano Marraffini不會列名該專利申請。
EPO則不同意MIT採取作法。根據既定的歐洲慣例，優先權僅需進行形式上進行評估。亦即第一個申請的所有申請人或其權利繼承人必須被指定為隨後的第二個案件申請的申請人，以便使第二個申請的優先權主張有效。因此，由於Marraffini教授，沒有將權利轉讓給 PCT 申請人，因此在提交 PCT 申請時，Marraffini教授或其權利繼承人仍應被指定為申請人。上訴委員會維持了 EPO 的既定做法。
小結
由於專利採取先申請原則，各國頂尖學術機構對於學術發表與專利申請案的遞交，面臨緊迫時間壓力。固然，實驗一旦完成在發表之前，盡快遞交專利申請案以取得較早的優先權日有助於鞏固專利權。然而，在專利申請實務上，生物科技專利申請案，即便是申請美國專利臨時案，無須具備完整專利請求項即可申請，但仍能需要許多實驗數據以支持其申請。加州大學的專利請求項雖然未限縮原核細胞之實踐，然而由於其研究資料與相關紀錄，均無法支持期該團隊當時已經具備運用於真核細胞之工藝，這是導致於加州大學專利範圍限縮在原核細胞，而使MIT可以取得專利的重要原因。
或許如果多點一時間，加州大學也可以解決真核細胞的應用上的問題，然而如果等到所有實驗與試驗均完成時，才申請專利，則須承擔申請日前有其他技術領先。因此策略上仍是以有一定進展時並累積適當的實驗數據後，立刻申請以搶得先機，後續若有改良可藉由rolling provisional patent application來處理。
備註：
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