AbbVie（艾伯維）如何利用全球藥證申請策略與專利保護策略，以維持Humira市場優勢地位，值得國內生物藥品產業借鏡。本文分析我國監管法規與Humira專利策略提供產業者參考。

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AbbVie藥廠所有的Humira，自2002取得美國FDA上市許可後，自2013年至今，已經蟬聯全球銷售最高之藥品多年。2018-2020年間，Humira年銷售額高達200億美金。Humira的主要專利於2018年失效，但藉由專利延長及專利申請策略，其專利保護延長至2034年。

生物藥品與監管法規

依據我國所謂「藥品查驗登記審查準則」第4條規定，所謂「生物藥品」係指依據微生物學、免疫學學理製造之血清、抗毒素、疫苗、類毒素及菌液等。與傳統化學藥品相比，生物藥品分子量為化學藥品之上百至上千倍，因此常被稱為大分子藥品。其生產過程涉及之技術範圍廣泛，包括分子生物學、蛋白質體學、基因工程與細胞工程等領域，各國主管機關之技術審查文件自然也因應產品開發上市需求，不斷完善。我國生物藥品相關技術性要求之參考文件如表1。

表1：我國生物藥品相關技術性要求之參考文件

資料來源：作者整理

生物藥品涉及跨領域的技術，細胞或基因工程製劑主要製造來源為生物體，且分子體積龐大，生物體再生成此類生物藥的過程，如何確定分子內每一部分的特性具有相當程度的一致性至關重要。因此，相較化學合成的傳統製劑，化學製造管制部分為審查重點，我國為國際醫藥法規協和會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）會員國，該組織對於生物藥品之起始物和物料管制、製程開發、關鍵步驟管制、製程管制與確效等，均設定相關基準，供各國法規單位審查時得以參考依循，ICH對生物藥品之化學製造管制規範如表2。

表2：ICH對生物藥品之化學製造管制規範

資料來源：https://www.ich.org/page/quality-guidelines，作者整理

相對於複雜的製程開發與方法確校，一個生物藥品自研發至上市，於各階段均可能產生新穎性的技術，其專利佈局自然較一般化學藥品綿密，而且只要生產製造條件稍微改變，即可能導致生物藥品在結構、修飾、甚至有效性產生差異，因此原廠生物藥品與生物相似藥品（Biosimilars）在專利佈局上，將衍生出許多挑戰與新的專利契機。

2018年12月29日，我國增訂藥事法第4章之1「西藥之專利連結」，衛生福利部食品藥物管理署（TFDA）亦完成「西藥專利連結登載系統」建置，未來生物藥品原開發廠為延續其產品於市場銷售之生命週期，必定會在產品製程開發技術、臨床使用的適應症與專利延長制度上，與生物相似藥品展開新一輪的專利競爭。

人類史上至今最成功的生物藥品：Humira的故事

Humira是治療自體免疫疾病的一種生物製劑，可用於治療類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、乾癬、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎和幼年特發性關節炎[1]。Hurima的中文商品名稱為「復邁」，其英文命名係根據“human monoclonal antibody in rheumatoid arthritis”（類風濕性關節炎中的人類單株抗體）。在納入健保給付之前，自費施打一年花費約為四十萬元。[2]在臨床上，復邁對於免疫風濕疾病患者，可對於引發「不正常免疫反應（發炎）」的腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor-alpha, TNFα）等，製造出一種可以阻止免疫系統異常反應的「腫瘤壞死因子抑制劑」(anti-TNF-α monoclonal antibody )，藉以中和腫瘤壞死因子，而達到減輕發炎反應。

2002年12月，亞培實驗室（Abbott Laboratories）向美國FDA申請Humira上市之後，目前已成為世界上銷售金額最高的藥物。有關Humira開發可以回溯自1991年12月，最初是由BASF生物研究公司與劍橋抗體技術團隊共同研發之成果。藉由基因工程的技術，研究團隊創建一個人工免疫系統，該系統能夠有效地複制人類抗體，最後開發出治療性抗體技術。[3]直到1998年，BASF公佈臨床I期試驗結果，其以人類單株抗體D2E7，治療類風濕性關節炎140名患者，結果呈現陽性。緊接在2001年亞培實驗室以69億美元的現金收購收購了BASF，該收購行動使亞培實驗室獲得D2E7技術。2002年，FDA通過Humira第一個適應症，用於治療風濕性關節炎， FDA批准後D2E7，更名為Humira。

在2012年12月，亞培拆分為兩家公司，而後AbbVie管理和銷售Humira。Humira上市兩年後，其市場銷售額超過10億美元。2006年銷售額已達到20億美元。2013年，Humira成為世界上最暢銷的藥物，其在60多個市場的銷售額為107億美元，2018年創下199億美元的歷史新高，2020年將達到198億美元[4]。

Humira反托拉斯案看專利佈局與生物相似藥之競爭

2015年Amgen（安進）申請Humira生物相似藥申請的上市許可，AbbVie隨後對其提起了專利侵權訴訟，此後陸續有多個Humira生物相似藥取得藥證，然而由於專利保護，AbbVie與競爭對手達成協議，延緩生物相似藥上市，導致藥品價格高居不下。Humira持續數年為全球第一銷售藥品，與其專利策略有莫大關聯。

在In re Humira(Adalimumab) Antitrust Litig.[5]案中，原告對於Humira專利策略有完整的描述。本案肇始於2019年，Humira消費者控告AbbVie為Humira建構專利叢林，並與競爭對手達成和解延後生物相似性藥品上市與反向給付（reverse payment）協議，違反了Sherman Act第1條與第2條。2020年北伊利諾州聯邦地方法院將本案駁回，確認AbbVie申請專利行為與Humira生物相似藥商間的專利和解契約並未違反Sherman Act第1條與第2條。

根據2019年8月共同原告在修正起訴狀中之陳述，Humira的主要專利於2016年到期，而AbbVie為尋求智慧財產權之保護，佈局密集的專利保護叢林，以防止潛在的競爭對手以成本更低的生物相似要進入市場。原告於起訴狀指稱，AbbVie為保護Humira的多種適應症、製造方法、成分和替代配方，共提出247項有關Humira專利申請，其中有132項專利獲證，而其中90%以上專利權係在Humira的主要專利到期前兩年所獲得。原告更指出，AbbVie與潛在Humira競爭對手，在專利連結相關爭議程序中，利用其所架構的「專利叢林」迫使競爭對手同意推遲生物相似性藥進入美國，以換取部分競爭對手在歐洲於2018年上市。

另外，原告認為Humira的強大專利壁壘，使得競爭對手取得美國FDA提出生物相似藥上市許可後，仍無法上市，其與競爭對手契約違反Sherman Act第1條。首先，Amgen於2015年11月申請Humira生物相似藥申請的上市許可，AbbVie隨後對Amgen提起了專利侵權訴訟，該訴訟於2017年和解。AbbVie對其他尋求銷售Humira生物相似性藥的製造商，包括Samsung Bioepsis、Sandoz、Fresenius Kabi USA都因申請生物相似藥，而被控侵害專利權，而與AbbVie簽署專利侵權訴訟和解契約。原告訴狀指出，在和解協議中AbbVie與這些製造商約定，Humira生物相似性藥在2018年下半年於歐洲上市，但必須至2023年才能在美國上市。這些和解協議推遲生物相似藥上市之安排，係由AbbVie所架構之「專利叢林」構成壟斷，違反Sherman Act第2條以及州法律。此外，原告指控AbbVie與Amgen、Samsung Bioepis、Sandoz和Fresenius Kabi USA的市場分配協議與反向給付協議，違反Sherman Act第1條以及州法律。

訴訟主要爭議在於，生物藥原廠架構專利叢林以阻礙生物相似藥進入市場的相關行為，是否違反Sherman Act第1條與第2條？法院認為AbbVie架構專利叢林受到Noerr-Pennington原則之保護。Noerr-Pennington係指，當人民的聯合行為係由被動行使立法權、實施法律權利的結果，則不構成Sherman Act第2條之違反。換言之，AbbVie利用專利制度造成專利期間的延長，適用Noerr-Pennington原則，因此不違反Sherman Act第2條。

另外，針對原告針對Abbvie市場分配和「延遲付款」構成聯合行為違反Sherman Act第1條之主張。法院認為AbbVie與其競爭對手之間的協議，是否構成結合行為，而有限制競爭的結果，應適用合理原則（rule of reason）進行分析。本案AbbVie與其競爭對手之間的協議適用該規則分析後，法院認為對不同司法管轄區有不同和解條件，應有正當理由。因此，專利訴訟和解協議中，允許生物類似藥產品進入，而Abbvie無須支付生物類似藥競爭對手延遲進入市場的費用，且AbbVie協議進入時間不同，增加了美國和歐洲市場的競爭，這對消費者來說是一項優點，特別是品牌藥物製造商承諾不與生物相似藥競爭。

結論

大分子藥的開發已是未來藥品開發的趨勢，由Humira案例可知，不管是藥品的開發與專利佈局均影響藥品的市占率。一個公司對於單一藥品申請200多個專利以架構專利壁壘，其專利申請範圍除了主要成分，還包括製造方法、配方等，即便主成分專利到期後，仍有許多重要的專利保護其獨佔地位。

In re Humira(Adalimumab) Antitrust Litig.判決中指出，AbbVie使用連續案等各種專利策略均為專利法合法之策略，而有效取得專利並延長專利至2038年，其專利申請策略與訴訟策略均值得更深入之研究，以窺其堂奧。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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