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「老藥新用」之新藥開發策略，具開發時程較短、開發成本較低及投資成功率較高等優點。製藥廠商不需投入大筆研發經費與時間成本創造全新暢銷藥物，而是將已上市的藥物透過新劑型、新複方（組合型藥品）、新適應症及新給藥途徑延續或甚至開拓全新的商業價值。在美國，FDA (U.S. Food and Drug Administration，食品藥物管理署) 將「老藥新用」策略下的藥物研發及上市申請途徑規範在505(b)(2)。

從專利與產業交會的角度觀之，相較從零開始研發全新藥物，「老藥新用」猶如搭載新興或中小型製藥廠商開往市場的直達車，但開發他人老藥來新用的藥廠仍必須防範原開發藥廠早已在該直達的道路埋藏著阻擋去路的專利地雷。相對而言，原開發藥廠亦可持續研究自家藥物潛在的新劑型、新複方（組合型藥品）、新適應症及新給藥途徑，積極申請專利和布局，以形成阻擋學名藥廠進入市場的阻礙，延長自家暢銷藥物的生命週期，鞏固獨佔市場下的豐厚利潤。

Alimta^®（愛寧達注射劑）是臨床常用的抗癌藥物。自2002年上市後，Eli Lilly公司積極拓展的適應症版圖持續開枝散葉，使其成為該公司最暢銷的產品之一。Alimta^®的活性藥物成份為「培美曲塞」（pemetrexed），該化合物是一種葉酸拮抗劑，藉由阻斷細胞複製必須之葉酸依賴性代謝過程，達到抗腫瘤的功效。「培美曲塞」的結構、製備方法和抗癌活性等發明核心，於1994年取得美國5,344,932號專利（'932號專利），並已於2016年6月到期[1]。

但在前述'932號專利權期間屆至後，長江後浪掀起的專利戰爭大戲才正要上演。Eli Lilly公司憑藉其後續申請之美國第7,772,209號「抗葉酸組合的治療方法專利」（'209號專利）[2]，不論是無效挑戰抑或侵權訴訟等大大小小的戰役，無戰不勝、無往不利，至少抵禦了六至七家學名藥廠的圍攻和侵門踏戶，成功保有Alimta^®豐厚的美國市場。

姑不論專利無效挑戰的火花四射，侵權訴訟的攻防廣泛牽涉到「引誘侵權」和「均等侵權」等不同範疇的議題即精彩萬分。例如「引誘侵權」的部分，本刊在第191期《學名藥仿單是否構成方法專利引誘侵權？2017年Eli Lilly and Company v. Teva Parenteral Medicines案》一文中，曾介紹美國聯邦巡迴上訴法院（CAFC）在Teva案[3]指出：若藥品仿單所建議的治療（使用）方法尚受專利保護，製造並銷售Alimta^®學名藥的藥廠即可能構成引誘侵權[4]。本文在此則著重2019年Hospira案[5]和2020年Apotex案[6]等兩件侵權訴訟中對'209號專利「均等範圍解釋」和以「申請歷史禁反言」作為限制事項的攻防。

承前述，Alimta^®活性藥物成份的劑型為「培美曲塞二鈉」（pemetrexed disodium），是一種抗癌效果良好的葉酸拮抗劑，但其不像標靶藥物般具有對腫瘤細胞的特異性，所以不論是腫瘤細胞或是正常細胞內的葉酸均受其抑制，因此對施用的患者產生強烈的副作用。為減少「培美曲塞二鈉」的毒性，'209號專利的權利範圍包含在使用該藥物前預先使用兩種維他命：人工合成葉酸（folic acid）和維他命B12。以下說明本案主要攻防的請求項：

1. 一種對有需要的患者施用培美曲塞二鈉的方法，包括：先施用一有效劑量的人工葉酸（folic acid）與一有效劑量的甲基丙二酸降低劑（methylmalonic acid），隨後再施用一有效劑量的培美曲塞二鈉，其中甲基丙二酸降低劑係選自，由維他命B12、羥基鈷胺素（hydroxycobalamin）、cyano-10-chlorocobalamin、aquocobalamin perchlorate、aquo-10-cobalamin perchlorate、azidocobalamin、cobalamin、cyanocobalamin、或 chlorocobalamin所組成之群組。

12. 一種對化療病人施用培美曲塞二鈉之改良方法，其中改良處包括：

a) 在第一次施用培美曲塞二鈉前施用介於約350 μg到約1000 μg的人工葉酸；

b) 在第一次施用培美曲塞二鈉前施用介於約500 μg到約1500μg的維他命B12；且

承前所述，Alimta^®為Eli Lilly公司最暢銷的產品之一，眾多學名藥廠無不虎視眈眈，想方設法突破專利重圍，爭食這塊市場大餅。這時'209號專利即展現一夫當關，萬夫莫敵的氣概。

除本刊曾介紹的Teva公司直接仿製Alimta^®的活性藥物成份「培美曲塞二鈉」（pemetrexed disodium），在'932號結構專利權期間屆至後申請學名藥上市，但在專利侵權訴訟中被判「引誘他人侵害'209號治療方法專利」外。本文則主要介紹其他多家學名藥廠，包含Dr. Reddy公司、Hospira公司和Apotex公司，另以改良「培美曲塞」劑型的方式循505(b)(2)途徑申請上市，以祈能夠迴避'209號專利的文義範圍的圖謀。

然而，無論是Dr. Reddy公司和Hospira公司研製的「培美曲塞雙三羥甲基氨基甲烷」（pemetrexed ditromethamine），還是Apotex公司研製的「培美曲塞磷酸氫二鉀」（pemetrexed dipotassium），均分別在2019年9月和2020年12月被CAFC維持聯邦地院判決，判定落入'209號專利的均等範圍。上述兩個判決均對'209號專利的均等侵權與申請歷史禁反言的攻防有詳細的理由，為探討治療方法專利中藥物劑型適用均等論的良好案例。

在進入本案專利侵權訴訟的攻防戰場前，首先說明專利侵權訴訟案件包括兩種侵權類型：「文義侵權」及「均等侵權」。被控侵權對象未落入系爭專利權之文義範圍，應再分析其是否落入系爭專利權的均等範圍[7]。

所謂均等範圍，是為防止當被控侵權對象在實施系爭專利發明時，刻意選擇請求項（申請專利範圍）其中一個或多個元件，加以置換或修改，藉此區別與系爭專利請求項的技術內容，以致不符合全要件原則下的文義侵害。此時，專利權人可援引均等論，主張被控對象與專利為實質相同而構成均等侵權[8]。然而，由於均等侵權的認定實質上擴大文義侵害的範圍，為確保等侵權的正當性，法院在判斷被控侵權對象是否構成均等侵權前，應先審查系爭專利是否具有均等論之限制事項（limitation）[9]。

「申請歷史禁反言」即為限制事項的攻防重點之一。若專利權人於專利申請過程或維護專利過程中所為之修正、更正或申復，若導致限縮申請專利範圍，即不得再藉由均等論重新為主張其已放棄之專利權，以避免增加申請專利範圍的不確定性[10]。本文以下繼續說明與Eli Lilly公司Alimta^®案相關的兩項重要爭點。

1. 重要爭點一：'209號專利的均等範圍擴張至所有「培美曲塞」劑型

美國最高法院在1997年於Warner Jenkinson案確立在專利侵權均等論的分析時，應採取「逐項測試法」（element-by-element test）。該測試法將被控侵權對象所實施的技術內容與專利權範圍的技術特徵逐一且個別比對，當兩者有個別技術特徵存在非實質差異（insubstantial difference）時，方成立均等構成侵害[11]。

CAFC在2019年Hospira案以「三部測試法」（tripartite test）檢視'209號專利請求項12中對患者施用「培美曲塞二鈉」的技術特徵是否與被控侵權對象對患者施用的其他「培美曲塞劑型」時，存在非實質性差異[12]。亦即判斷對患者施用「培美曲塞二鈉」或其他「培美曲塞劑型」，是否構成以實質相同的方式（way），執行實質相同的功能（function），而得到實質相同的結果（result）。

首先，CAFC同意聯邦地院將「施用培美曲塞二鈉」（administration of pemetrexed disodium）解釋為「將固態培美曲塞二鈉溶於溶液中以施用液態培美曲塞二鈉」的看法[13]。因此，被控侵權對象之一的Dr. Reddy公司主張，不論系爭「培美曲塞」（pemetrexed）的抗癌針劑是由什麼樣的劑型組成，施打前均如聯邦地院的解釋，需先將其溶於注射劑溶液中，但'209號專利所保護施用「培美曲塞二鈉」劑型中的鈉鹽（sodium）和其所使用「培美曲塞雙三羥甲基氨基甲烷」（pemetrexed ditromethamine）劑型中的三羥甲基氨基甲烷（Tris），不論是緩衝能力、溶解度還是溶解到注射劑溶液後的pH值均在化學特性上有顯著的不同。

然而，CAFC並不認同Dr. Reddy公司將判斷焦點限縮在不同劑型的化學特性上，而是同意聯邦地院的判斷結果。聯邦地院認為，Dr. Reddy公司的劑型會與專利權範圍的「培美曲塞二鈉」劑型均是以同樣配製注射劑溶液的方式，產生相同數量的「培美曲塞」到患者罹患癌症的部位，而得到相同的治療效果，故判斷兩者均等[14]。

於是，在法院「三部測試法」的判斷結果下，'209號專利權範圍從施用「培美曲塞二鈉」實質均等擴張至施用所有「培美曲塞劑型」；亦即，不論對病患施用何種培美曲塞劑型，均受'209號專利權的保護。均等範圍的擴張可參考下方示意圖。

2. 重要爭點二：'209號專利不受「申請歷史禁反言」的限制

在阻止法院依均等論擴張'209號專利權利範圍不成後，被控侵權人Dr. Reddy公司、Hospira公司和Apotex公司均在各自的訴訟中積極主張'209號專利應受「申請歷史禁反言」的限制，進而直接阻卻均等論的適用。

(1) '209號專利為美國第10/297,821號專利申請案（'821申請案）的延續案。'821申請案的申請過程中，原先是以「施用葉酸拮抗劑」（administration of antifolate）治療哺乳動物為請求，但在審查過程中審查官檢索到一篇科學期刊文章[15]已揭示「當對小白鼠施用葉酸拮抗劑前先餵食維他命B12時，可有效降低葉酸拮抗劑的毒性」。因此，申請人將「施用葉酸拮抗劑」（administration of antifolate）限縮至「施用培美曲塞二鈉」（administration of pemetrexed disodium）時，已放棄施用培美曲塞二鈉以外劑型的均等範圍[16]。

(2) '209號專利的申請過程中，除如前述將獨立項的權利範圍限縮至「施用培美曲塞二鈉」，亦同時將「施用Alimta^®」的附屬項刪除。由於通常知識之人均理解，Alimta^®的活性藥物成份為「培美曲塞」（pemetrexed），若將兩者合併觀察，應認為申請人已放棄施用培美曲塞二鈉以外劑型的均等範圍[17]。

(1) CAFC認為，就‘821申請案將「施用葉酸拮抗劑」限縮至「施用培美曲塞二鈉」等技術之修正理由，實與選擇施用何種「培美曲塞劑型」毫無關聯，故與訴訟中就該技術特徵擬主張的均等範圍「關連性甚低」（tangential relation），而不受申請歷史禁反言的限制。

法院指出，'821申請案的限縮目的，只是為了迴避科學期刊揭露「施用葉酸拮抗劑」的技術特徵，且在限縮該等專利範圍的同時，申請人在答辯過程中明確指出其如何發現施用「培美曲塞」是比單純或隨機施用「葉酸拮抗劑」更為有效，而未談及任何有關培美曲塞「劑型」的問題；所以申請人並未放棄施用培美曲塞二鈉以外劑型的均等範圍[18]。

(2) CAFC認為，申請人將「施用Alimta^®」的附屬項刪除的原因僅是因為審查官援引審查基準（MPEP）第2173.05(u)條有關不得使用商標（trademark）或商品名稱（trade name）作為權利範圍以避免專利範圍不明確的規定，實與申請人是否放棄施用培美曲塞二鈉以外劑型的均等範圍無關[19]。

CAFC基於上述理由，最終維持地院認為'209號專利不受「申請歷史禁反言」的限制判決。

改變藥物劑型的設計常為學名藥廠迴避原開發藥廠專利權文義範圍的策略之一，若學名藥廠只是刻意對請求項中的劑型稍加改變，加以置換或修改，以求迴避文義侵害，仍要進一步以「三部測試法」分析是否構成實質相同的方式、功能和結果。但在學名藥被要求「同成分、同品質、同藥效」的情況下，「三部測試法」似確立了學名藥難以掙脫均等侵權布下之天羅地網的事實，此從本文中法院的判斷理由即可推知。

故本文建議新興或中小型製藥廠商若針對美國市場欲循505(b)(2)途徑申請不同劑型的藥品上市，應亟思如何應用新興或特殊傳遞途徑的製劑或緩釋劑型，並產生對病人更好的療效。雖然研發風險相對單純仿製提高不少，但唯有如此才能掌握利基市場，推出貼近顧客需求又具備差異化的藥品，方為「老藥新用」的真諦。

「培美曲塞二鈉」（pemetrexed disodium）結構的美國專利為U.S. 5,344,932，於1991年由美國普林斯頓大學申請，嗣於1994年獲准，期間亦申請專利權期間延長獲准，故該專利權期間直至2016年6月24日正式屆至。
US7,772,209，專利名稱為Antifolate combination therapies（抗葉酸組合療法），2010年獲准，專利權期間預計直至2021年11月24日方屆至。
Eli Lilly and Company v. Teva Parenteral Medicines, Inc., 845 F.3d1357 (Fed. Cir. 2017).
楊智傑，學名藥仿單是否構成方法專利引誘侵權？2017年Eli Lilly and Company v. Teva Parenteral Medicines案，北美智權報第191期，2017 年8月09日，http://www.naipo.com/Portals/1/web_tw/Knowledge_Center/Infringement_Case/IPNC_170809_0503.htm
Eli Lilly & Co. v. Hospira, Inc., 933 F.3d 1320 (Fed. Cir. 2019), cert. denied, 207 L. Ed. 2d 1052 (June 15, 2020).
Eli Lilly & Co. v. Apotex, Inc., No. 2020-1328, 2020 U.S. App. LEXIS 39973 (Fed. Cir. Dec. 21, 2020)
專利侵權判斷要點，經濟部智慧財產局，2016年2月，頁1。
同前註，頁52。
近期專利均等侵權理論文獻可參，張哲倫，申請歷史檔案禁反言之現代類型及其政策功能─絕對禁反言與彈性禁反言之辯證，月旦法學雜誌，第304期，2020年9月，第36-57頁；沈宗倫，專利權均等侵害與禁反言法則之例外，月旦法學教室，第210期，2020年4月，第31-34頁。
前揭註3，頁52。
Warner - Jenkinson Co. v. Hilton Davis Chem. Co., 520 U.S. 17, 21 (1997).
supra note 5, at 1335.
Id., at 1327.
Id., at 1335.
Arsenyan, F.G., Myasishcheva, N.V., Sof'ina, Z.P. et al. Influence of methylcobalamin on the antineoplastic activity of methotrexate. 12 Pharm Chem J 1299–1304 (1978). https://doi.org/10.1007/BF00779212
supra note 5, at 1335.
supra note 6, at *8.
supra note 5, at 1335.
supra note 6, at *8.