奧美拉唑在臨床上是十分重要的氫離子幫浦抑制劑，可用於抑制分泌太過旺盛的胃酸，減少胃食道逆流、胃潰瘍及十二指腸潰瘍等症狀，改善患者的日常生活。藥物專利侵權訴訟的攻防中，涉及氫離子幫浦抑制劑者為數不多，常見者係爭議其藥物化學構造的顯而易見性者，較少見者則如本文，係涉及氫離子幫浦抑制劑之惰性外膜的顯而易見性，因此，本文擬藉由In re Omeprazole Patent Litigation, 536 F.3d 1361 (Fed. Cir. 2008). 案件[1] ，來探討有關氫離子幫浦抑制劑之惰性外膜的顯而易見性。

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案件背景

本案被告為奧貝泰克 (Apotex Inc. ) 學名藥廠與Impax學名藥廠，二藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了胃酸抑制藥物Prilosec® (成分為奧美拉唑，omeprazole) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告阿斯特捷利康 (AstraZeneca) 藥廠於是向美國紐約南區 (the Southern District of New York) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告奧貝泰克學名藥廠與Impax學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，被告奧貝泰克學名藥廠與Impax學名藥廠則提出多項主張反擊，其一為原告阿斯特捷利康藥廠的系爭專利申請專利範圍係顯而易見而無效，地方法院經過判決後認定系爭專利申請專利範圍有效，且被告奧貝泰克學名藥廠與Impax學名藥廠侵權。被告奧貝泰克學名藥廠與Impax學名藥廠不服地方法院的判決，所以分別提出上訴，上訴法院合併審理。

胃酸分泌及氫離子幫浦抑制劑

胃部 (stomach) 能分泌胃酸，為消化系統中重要的器官之一。正常的胃酸分泌有助於食物的消化，而不正常的胃酸分泌則會導致疾病 (圖1)，常見者為胃食道逆流 (Gastroesophageal reflux disease) 、胃潰瘍 (peptic ulcer disease) 、十二指腸潰瘍 (duodenal ulcer)。胃酸的分泌有賴於胃壁細胞 (parietal cell) ，胃壁細胞能藉由其上的氫離子幫浦 (H+/K+ ATPase，Proton pump) 將氫離子分泌至胃部中，使胃部呈現酸性狀態以利食物的消化 (圖2)。當胃壁細胞的氫離子幫浦分泌異常時，前述疾病就會發生，且長期之下更可能造成癌症。

胃酸抑制藥物中的氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors) 則是如其名，藉由直接抑制胃壁細胞上的氫離子幫浦，來減少胃酸的分泌。臨床上使用的氫離子幫浦抑制劑，例如：奧美拉唑、雷貝拉唑 (rabeprazole) 、泮托拉唑 (pantoprazole) 、及蘭索拉唑 (lansoprazole) [2]。而奧美拉唑係於1989年在美國上市，相關商品為Prilosec®，其重要性在於奧美拉唑為最早上市的第一個氫離子幫浦抑制劑。

圖1. 不正常胃酸分泌導致之疾病圖

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圖2. 胃壁細胞與氫離子幫浦圖

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本案系爭專利

本案系爭專利有二，為美國專利第4,786,505號 ('505專利) [3]與美國專利第4,853,230號 ('230專利) [4]。前者系爭專利之申請專利範圍總共有14項，後者系爭專利之申請專利範圍總共有15項，其中二者皆以申請專利範圍第1項與本案最為相關，列出如下：

※ '505專利
1.An oral pharmaceutical preparation comprising:
(a) a core region comprising an effective amount of a material selected from the group consisting of omeprazole plus an alkaline reacting compound, an alkaline omeprazole salt plus an alkaline reacting compound and an alkaline omeprazole salt alone;
(b) an inert subcoating which is soluble or rapidly disintegrating in water disposed on said core region, said subcoating comprising one or more layers of materials selected from among tablet excipients and polymeric film-forming compounds; and
(c) an outer layer disposed on said subcoating comprising an enteric coating.

※ '230專利
1. A pharmaceutical preparation comprising:
(a) an alkaline reacting core comprising an acid-labile pharmaceutically active substance and an alkaline reacting compound different from said active substance, an alkaline salt of an acid labile pharmaceutically active substance, or an alkaline salt of an acid labile pharmaceutically active substance and an alkaline reacting compound different from said active substance;
(b) an inert subcoating which rapidly dissolves or disintegrates in water disposed on said core region, said subcoating comprising one or more layers comprising materials selected from the group consisting of tablet excipients, film-forming compounds and alkaline compounds; and
(c) an enteric coating layer surrounding said subcoating layer, wherein the subcoating layer isolates the alkaline reacting core from the enteric coating layer such that the stability of the preparation is enhanced.

'230專利之申請專利範圍第1項為一藥劑組成，包含：(a)一鹼性反應核心 (an alkaline reacting core) ，該核心主要組成是一對酸不穩定 (acid - labile) 的藥物活性物質與一非前述物質之鹼性反應化合物、一對酸不穩定的藥物活性物質之鹼性鹽、或一對酸不穩定的藥物活性物質之鹼性鹽與一非前述物質之鹼性反應化合物；(b)一惰性的外膜 (an inert subcoating) ，置於該核心上，可於水中快速溶解；及(C)一腸溶衣層 (an enteric coating layer)，包覆於該惰性的外膜層，其中，該惰性的外膜層將該鹼性反應核心與該腸溶衣層隔離 (isolates) ，以增加穩定性。'505專利之申請專利範圍第1項則是將'230專利之申請專利範圍第1項中對酸不穩定的藥物活性物質限制為奧美拉唑，其餘組成大致相同，故'230專利之申請專利範圍第1項的權利範圍較'505專利之申請專利範圍第1項的權利範圍大。

奧貝泰克學名藥廠主張系爭專利顯而易見

上訴時，上訴人奧貝泰克學名藥廠主張系爭專利顯而易見，因為先前技術歐洲專利第122,815號A1已揭露藥錠中含有奧美拉唑鎂鹽 (magnesium salt) 與鄰苯二甲酸醋酸纖維素 (cellulose acetate phthalate) 之腸溶衣層，且該發明所屬技術領域中具有通常知識者結合其他先前技術之藥劑組成即可將該惰性的外膜使用於該歐洲專利中。但上訴法院不同意上訴人奧貝泰克學名藥廠的主張，該歐洲專利並未揭露鹼性反應核心或惰性的外膜，且因為該歐洲專利未揭露任何奧美拉唑鎂鹽與該腸溶衣層間有任何不良反應，由先前技術中亦無法推論出該歐洲專利之奧美拉唑鎂鹽與該腸溶衣層間會有不良反應，故上訴人奧貝泰克學名藥廠並未清楚且明確的證據證明該發明所屬技術領域中具有通常知識者會將該該惰性的外膜使用於該歐洲專利中。

上訴人奧貝泰克學名藥廠依賴專家Dr. Block的證詞主張該發明所屬技術領域中具有通常知識者知悉鄰苯二甲酸醋酸纖維素有羧酸基 (carboxylic acid groups) 會與奧美拉唑鎂鹽產生反應，使其對酸不穩定。但上訴法院認為已有足夠的專家證詞 (如Dr. Langer與Dr. Signorino等) 可知悉該歐洲專利並未教示任何穩定性的問題，且即使認為鄰苯二甲酸醋酸纖維素有羧酸基會與奧美拉唑鎂鹽產生反應，系爭專利利用水溶性 (water - soluble) 外膜來解決問題的手段亦非顯而易見。因為遇到鄰苯二甲酸醋酸纖維素會與奧美拉唑鎂鹽產生反應之問題時，該發明所屬技術領域中具有通常知識者可能會直接放棄合併使用該鄰苯二甲酸醋酸纖維素之腸溶衣層，或是改良腸溶衣層之組成 (如去除鄰苯二甲酸醋酸纖維素之羧酸基) ，甚至是在藥物核心中加入穩定物質。若該發明所屬技術領域中具有通常知識者採用惰性外膜的手段，其較偏好非水溶性外膜，因此，也沒有採用水溶性外膜之必要。故上訴法院認為地方法院之認定並無錯誤，系爭專利不因顯而易見而無效。

Impax學名藥廠抗辯未侵權

地方法院同意原告阿斯特捷利康藥廠主張被告Impax學名藥廠侵權，因其在藥物核心區與腸溶衣層間使用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP）鹽，符合系爭專利申請專利範圍中對於惰性的外膜層及其位置之限制。上訴時，上訴人Impax學名藥廠則抗辯未侵權，因為被上訴人阿斯特捷利康藥廠未能先證明羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯鹽之形成機制。上訴法院則表示被上訴人阿斯特捷利康藥廠無須先證明該被控侵權層的製程，僅須證明有該被控侵權層且符合系爭專利申請專利範圍之解釋即可。故上訴法院認為上訴人Impax學名藥廠的抗辯無理由且地方法院的認定並無錯誤，上訴人Impax學名藥廠侵權。

小結

在本案判決中，我們可以看到關於顯而易見性的主要爭點在於該發明所屬技術領域中具有通常知識者「是否會在先前技術歐洲專利第122,815號A1中採用水溶性惰性外膜的手段來解決奧美拉唑鎂鹽與鄰苯二甲酸醋酸纖維素之腸溶衣層產生不良反應的問題」，由於先前技術未教示二者間會有不良反應，即便有不良反應，可能的改善方式為直接放棄二者之合併使用、改良腸溶衣層之組成、或在藥物核心中加入穩定物質等方法，而不會採用水溶性惰性外膜的手段來解決該問題。縱使採用惰性外膜的手段，也偏好使用非水溶性外膜，而非水溶性外膜。因此，上訴法院仍認為系爭專利使用水溶性惰性外膜的手段不因顯而易見而無效。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

作者： 郭廷濠 現任： 中華民國專利師 學歷： 台科大專利所碩士 專長： 1. 藥物藥理學 2. 生技、醫藥專利 3. 藥事、專利法規 證照： 109年度中華民國專利師考試及格

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