氯吡格雷硫酸氫鹽在臨床上是十分重要的抗血液凝集藥物，可用於降低中風、心肌梗塞或其他因血管病變引起死亡等事件的發生率。而氯吡格雷硫酸氫鹽更為一種光學異構物，藉由構成原子間不同的排列而具有相異的特性，是十分特別的化學構造。藥物專利侵權訴訟的攻防中，偶而可見爭執光學異構物是否顯而易見者，本文擬藉由與氯吡格雷硫酸氫鹽相關的Sanofi-Synthelabo v. Apotex, Inc., 550 F.3d 1075 (Fed. Cir. 2008)[1] 案件，來進一步瞭解有關抗血液凝集藥物光學異構物的顯而易見性。

圖片來源 : shutterstock、達志影像

案件背景

本案被告奧貝泰克 (Apotex Inc. ) 學名藥廠向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了抗血液凝集治療藥物Plavix® (氯吡格雷硫酸氫鹽clopidogrel bisulfate) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告賽諾菲聖德拉堡 (Sanofi-Synthelabo，此為賽諾菲安萬特藥廠的前身) 藥廠於是向美國紐約南區 (the Southern District of New York) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告奧貝泰克學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍第3項，奧貝泰克學名藥廠則主張原告賽諾菲聖德拉堡藥廠的系爭專利申請專利範圍因顯而易見性而無效，地方法院經過判決後認定系爭專利申請專利範圍可實施且有效。被告奧貝泰克學名藥廠不服地方法院的判決，所以提出上訴。

光學異構物

化學構造中有所謂的異構物 (isomers) ，指的是具有相同的分子式，但構成的原子排列卻有所不同，這樣的情況會造成不一樣的特性。異構物又可以分為結構異構物與立體異構物 (stereoisomer) 兩種，而立體異構物可以依化合物的構造差異再細分為幾何異構物、光學異構物和構象異構物。

光學異構物也就是鏡面異構物 (enantiomer)、或稱為對映異構物，所謂的鏡面異構物是指如同照鏡子一般的異構物，如圖1，左邊為S組態，右邊為R組態。若還是難以理解，則左右手掌就是絕佳的例子，如圖2，左右手掌都有手掌與五根手指頭，所以構造上一樣，他們可以吻合再一起 (雙手合十) ，但是大家很清楚的知道左右手掌是完全不同的，左右手掌就宛如照鏡一般。

光學異構物具有特別的光學特性，將光學異構物置於平面偏振光 (plane-polarized light) 時，可能使平面偏振光向右旋轉 (right)，此時稱之為右旋型 (dextrorotatory，代號使用d-或(+))，若是使平面偏振光向左旋轉 (left)，此時則稱之為左旋型 (levorotatory，代號使用l -或(-))。另外，若光學異構物具等量的右旋型與左旋型，此時稱為外消旋體 (racemate)。

圖1. 光學異構物構造圖

圖片來源：其他判決書

圖2. 光學異構物簡易構造圖

圖片來源：https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=17071045

本案系爭專利

本案系爭專利為美國專利第4,847,265號 ('265專利)[2]，此專利的專利權人是賽諾菲聖德拉堡藥廠。系爭專利之申請專利範圍總共有7項，其中的第3項與本案最為相關，列出如下：

3. Hydrogen sulfate of the dextro - rotatory isomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7 – tetrahydro (3,2 - c) thieno pyridyl) (2 - chlorophenyl) – acetate (圖3) substantially separated from the levo - rotatory isomer.

圖3 申請專利範圍第3項化學構造

圖片來源：Sanofi-Synthelabo v. Apotex, Inc., 550 F.3d 1075 (Fed. Cir. 2008)[1] 案判決書改作

申請專利範圍第3項只有一個化學構造methyl alpha-5 (4,5,6,7 – tetrahydro (3,2 - c) thieno pyridyl) (2 - chlorophenyl) – acetate如圖3，此化學構造又稱為氯吡格雷 (clopidogrel)。圖3中有1處標上黃色星星處，代表該處是會具有光學異構物S組態或R組態的地方，也就是氯吡格雷為一種光學異構物。

申請專利範圍第3項亦明確表示此氯吡格雷是從左旋型異構物中分離而出，為右旋型異構物，且鹽類型態為硫酸氫鹽 (hydrogen sulfate) 型態。

氯吡格雷的研發歷程

於1972年，賽諾菲的科學家們發現具有噻吩并嘧啶類 (thienopyridines) 的化合物具有抑制血液凝集的特性。賽諾菲的Dr. Jean–Pierre Maffrand與科學家們合成並評估了數百種噻吩并嘧啶類的衍生化合物，以找尋最佳的抑制血液凝集藥物，於後他們從研發的衍生化合物中挑選出了梯可匹定(Ticlopidine，圖4)，經過各種臨床試驗後。於1991年，梯可匹定被美國食品藥物管理局核准使用於抗血液凝集，但其伴隨著嚴重的嗜中性白血球減少症(neutropenia)與血栓形成性血小板減少性紫瘢病(thrombotic thrombocytopenic purpura)等副作用。因此，賽諾菲的科學家們繼續尋找優於梯可匹定的藥物。

於1978年，賽諾菲的科學家們利用光學異構物分離技術分離外消旋體PCR 1033，外消旋體PCR 1033的構造為梯可匹定中間碳原子上的一個氫原子 (hydrogen atom) 被甲基 (methyl group) 所取代，且鹽類型態為馬來酸鹽(maleate salt)。分離外消旋體PCR 1033後所得之其中一光學異構物，其雖然較梯可匹定更具抗血液凝集活性，但仍有不良的副作用。另一光學異構物雖有更高的生物活性，但也更具神經毒性，整體而言，運用此光學異構物分離技術對於外消旋體PCR 1033 並無任何益處。

於後，賽諾菲的科學家們發現外消旋體PCR 3233，外消旋體PCR 3233的構造為梯可匹定中間碳原子上的一個氫原子被乙基 (ethyl group) 所取代，其具有較梯可匹定更佳的抗血液凝集活性，賽諾菲的科學家們再度嘗試將外消旋體PCR 3233分離，但分離後的化合物皆不具有原來的活性，因此，光學異構物分離對外消旋體PCR 3233而言亦無任何益處。

於1980年，賽諾菲的科學家們繼續合成與評估噻吩并嘧啶類衍生化合物的過程中，發現此種噻吩并嘧啶類衍生化合物構造 (圖5，X與Y代表可為任意種類之取代基) ，構造的中間碳原子上一者為氫原子，另一者以酯類、羧酸類或醯胺類取代，並將此類構造揭露於美國專利第4,529,596號('596專利)與加拿大專利第1,194,875號(加拿大'875專利)中。'596專利與加拿大'875專利揭露當Y位置整體為甲酯基(methyl ester group，-COOCH3)，及X在第2位置上有氯 (chlorine) 時，此時為外消旋體PCR 4099 (為外消旋體的氯吡格雷)，鹽類型態為鹽酸鹽 (hydrochloride)，可惜的是其仍然具有毒性。

於1985年，賽諾菲的Dr. Maffrand 再度對外消旋體PCR 4099進行研究，接著利用光學異構物分離技術進行分離程序。於當時，至少存在有十種分離技術，各技術皆有優缺點，無法知悉哪種技術最有效，但賽諾菲的科學家們透過使用各種不同的溶劑與不同濃度比例調整，最終終於利用光學異構物分離技術成功分離出純右旋型的氯吡格雷。此純右旋型的氯吡格雷具有少見的「絕對立體選擇性 (absolute stereoselectivity)」特性，即同時具有較佳的抗血液凝集活性且也沒有明顯的神經毒性，而其左旋型則同時不具有抗血液凝集活性且具神經毒性。專家一致認為此種「絕對立體選擇性」十分罕見，且無法預測，因為一般情況下，具有較佳生物活性的光學異構物，同時會具有不利的特性。

於1987年，賽諾菲以此純右旋型的氯吡格雷進行臨床試驗，並發現硫酸鹽較適合純右旋型的氯吡格雷，並於1998年經美國食品藥物管理局核准使用於抗血液凝集，相關產品為Plavix®。而氯吡格雷硫酸氫鹽具有抗血液凝集特性的主要機制係經由抑制血小板上二磷酸腺苷 (ADP) 受體而來[3]。

圖4 梯可匹定化學構造

圖片來源：Sanofi-Synthelabo v. Apotex, Inc., 550 F.3d 1075 (Fed. Cir. 2008)[1] 案判決書

圖5 其他噻吩并嘧啶類衍生化合物構造

圖片來源：Sanofi-Synthelabo v. Apotex, Inc., 550 F.3d 1075 (Fed. Cir. 2008)[1] 案判決書改作

本案相關先前技術

本案的被告奧貝泰克學名藥廠提出了揭露有外消旋體PCR 4099的'596專利與加拿大'875專利為先前技術，以支持其主張系爭專利申請專利範圍第3項顯而易見。

系爭專利是否顯而易見

地方法院認為系爭專利非顯而易見，被告奧貝泰克學名藥廠不服，因此上訴。上訴人奧貝泰克學名藥廠抗辯先前技術已揭露有外消旋體PCR 4099、地方法院錯誤偏重地認為純右旋型的氯吡格雷具有不可預期之特性、光學異構物分離技術皆為已知、該發明所屬技術領域中具有通常知識者都會嘗試分離外消旋體PCR 4099而獲得純右旋型的氯吡格雷。

上訴法院認為上訴人奧貝泰克學名藥廠的抗辯具後見之明 (hindsight)，因為雖然先前技術已揭露有外消旋體PCR 4099，但光學異構物分離技術不僅步驟繁瑣，更耗資、耗時，於當時已有對外消旋體PCR 1033及PCR 3233進行光學異構物分離並無任何益處的證據，故科學家不會輕易嘗試，且當時，光學異構物分離技術多達十種，更難期待利用何種光學異構物分離技術可完成系爭專利。而純右旋型的氯吡格雷具有「絕對立體選擇性」十分罕見，非一般可預期的特性。故上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤，因此，維持系爭專利有效的認定。

小結

在本案判決中，我們可以看到被告奧貝泰克學名藥廠提出的抗辯主要為該發明所屬技術領域中具有通常知識者都會嘗試分離外消旋體PCR 4099而獲得純右旋型的氯吡格雷，因為一般科學家都會想將外消旋體分離，乍看之下似乎很合理。

然而，於上訴法院於氯吡格雷的研發歷程中發現，當時有多達十種的光學異構物分離技術存在，且分離外消旋體時常無任何益處，不僅耗資又耗時，故科學家並不會輕易嘗試。因此，仍維持系爭專利有效的認定。

備註：

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

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